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康寧新案例 |可烯醇化酮α-羥胺化連續(xù)流合成工藝之一

氮是生物體中含量第四的排名元素，普遍存在于蛋白、多肽和神經(jīng)傳遞介質(zhì)的生物分子中。在含氮有機(jī)化合物中，β-氨基醇和α-氨基酮（下圖）廣泛應(yīng)用于活性藥物成分（API）的分子骨架。

構(gòu)建碳氮鍵的過程包括常規(guī)的親核胺化和極性轉(zhuǎn)換的親電胺化。在各類親電胺化試劑中，亞硝基衍生物主要應(yīng)用于氮雜Diels-Alder反應(yīng)和N-亞硝基Aldol縮合反應(yīng)。而在亞硝基衍生物中，α-氯亞硝衍生物（例如1-氯-1-亞硝基環(huán)戊烷 1a 和1-氯-1d-亞硝基環(huán)己烷 1b）的使用效率高、碳骨架易于解離并且可以避免繁瑣冗長的后處理方案，反應(yīng)機(jī)理如下圖所示：

間歇釜工藝中1-氯-1-亞硝基環(huán)戊烷 1a的大規(guī)模批量應(yīng)用需要-78℃的低溫條件，其毒性較高、不穩(wěn)定且易爆。隨著現(xiàn)代化工?；窇?yīng)用監(jiān)管日益嚴(yán)格，在間歇釜條件下 ，具有高活性和潛在危險性的化學(xué)品的使用也已逐漸受限。

而連續(xù)流條件下，危化品原位產(chǎn)生、原位消耗的模型有效減輕了處理和儲存?；返陌踩珕栴}，為高活性中間體的開發(fā)與使用提供了可靠的解決方案。

接下來小編將分兩篇內(nèi)容為大家介紹最近由著名連續(xù)流專家Jean-Christophe M. Monbaliu 帶領(lǐng)的團(tuán)隊Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo, Thomas Toupy等人利用康寧多功能微通道反應(yīng)器G1，取得的最新成果，聯(lián)合發(fā)表在Green Chemistry雜志上。

該研究中α-氯亞硝基衍生物*的反應(yīng)特性通過開發(fā)集成模塊化、可放大的連續(xù)流工藝并進(jìn)行各種可烯醇化酮的α-羥胺化反應(yīng)過程得到充分的展現(xiàn)（下圖）。

圖3.在連續(xù)流反應(yīng)條件下，氯亞硝基衍生物（如1a）與一級、二級和三級烯醇化底物反應(yīng)。

α-氯亞硝基衍生物的原位制備

一、α-氯亞硝基衍生物的原位制備原理與流程

流動化學(xué)反應(yīng)條件下物料得到迅速充分的混合反應(yīng)*，有助于緩和α-氯亞硝基衍生物的高活性、高毒性對工藝過程帶來的影響。

α-氯亞硝基衍生物的原位制備過程主要在以下兩個串聯(lián)的發(fā)生器中得以實現(xiàn)：

圖4. （a）發(fā)生器I 有機(jī)強(qiáng)氧化劑次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）的制備

圖5.（b）發(fā)生器II，肟與發(fā)生器I產(chǎn)生的次氯酸叔丁酯反應(yīng)制備α-氯亞硝基衍生物

二、α-氯亞硝基衍生物的原位制備實驗

首先在1/16英寸PFA管線中分別以21℃，5 min和10℃，5 min的反應(yīng)條件制備次氯酸叔丁酯（發(fā)生器I）和α-氯亞硝基衍生物（發(fā)生器II）。由于1a和1b化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，具有刺激性氣味在加熱或紫外線照射下分解。實驗過程中采取避光措施，最后通過在線IR分光計在5巴負(fù)壓下實時監(jiān)測。結(jié)果顯示成功實現(xiàn)1a和1b的制備。

研究者接下來進(jìn)行了放大實驗，將兩步反應(yīng)放大至康寧G1反應(yīng)器，反應(yīng)條件分別優(yōu)化為25℃，36 s和10℃，18 s。在康寧G1反應(yīng)器中制備α-氯亞硝基衍生物（發(fā)生器II），由于玻璃模塊的視窗效果，可以很清晰地觀察到特征反應(yīng)現(xiàn)象，隨著次氯酸叔丁酯和肟在心形通道中混合反應(yīng)，反應(yīng)液立即呈現(xiàn)為α-氯亞硝基衍生物所具有的特征性藍(lán)色（下圖）。

表6. G1反應(yīng)器制備α-氯亞硝基衍生物

階段實驗結(jié)果討論

本實驗通過連續(xù)流工藝實現(xiàn)了原位制備或生產(chǎn)α-氯亞硝基衍生物。

應(yīng)用康寧反應(yīng)器可實現(xiàn)放大生產(chǎn)且反應(yīng)速度提高，康寧反應(yīng)器高效的傳熱、傳質(zhì)特點(diǎn)可以實現(xiàn)原位規(guī)?；a(chǎn)，同時原位使用的工藝，有效降低具有毒性和潛在爆炸風(fēng)險的化合物對環(huán)境的不利影響。

連續(xù)流反應(yīng)單元與在線分析的集成既可以實時監(jiān)控反應(yīng)物變化又可以降低取樣操作風(fēng)險

下一篇文章我們將為您繼續(xù)介紹這項綠色安全工藝后續(xù)及擴(kuò)展研究！敬請期待！

Reference：

Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy，Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ，Green Chem., 2021, 23,2336