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連續(xù)流工藝在制藥方面有廣泛的應(yīng)用，具有好的經(jīng)濟(jì)性，安全，穩(wěn)定等多種優(yōu)點(diǎn)。另外，整個(gè)流程是自動(dòng)化控制，有利于數(shù)據(jù)的追溯，極其符合FDA對于追溯性和品質(zhì)控制的要求，所以這項(xiàng)技術(shù)也一直受到FDA的極力推薦。制藥企業(yè)正在加大投資力度，進(jìn)行連續(xù)流工藝的研發(fā)。

下文是有關(guān)連續(xù)流氧化合成瑞舒伐他汀側(cè)鏈一項(xiàng)專利，專利主要陳述了應(yīng)用連續(xù)流微通道反應(yīng)器技術(shù)在瑞舒伐他汀側(cè)鏈合成中帶來的巨大優(yōu)勢。

一. 技術(shù)背景

他汀的合成研究一直受到醫(yī)藥行業(yè)重視

他汀類藥物作為一類重要的血脂調(diào)節(jié)藥而被廣泛應(yīng)用于臨床，目前常用品種較多。

瑞舒伐他汀是一種選擇性 3- 羥基 -3- 甲基戊二酰輔 酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過抑制 HMG-CoA 還原酶，減少肝細(xì)胞合成及儲存膽固醇，從而降低血中總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。與其他他汀 類藥物相比，其對肝臟 HMG-CoA 還原酶選擇性和競爭性 抑制作用更強(qiáng)，因而具有更強(qiáng)大的調(diào)脂作用 。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017年中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)瑞舒伐他汀鈣片終端銷售額達(dá)到50.2億元。

目前，因?yàn)閺V闊的市場前景和競爭格局的快速演化，瑞舒伐他汀已漸成為仿制藥的明星品種。申請的企業(yè)數(shù)量也在增加中，如何降低成本，提高效率成為在如此激烈競爭中勝利獲得訂單的關(guān)鍵。

· 合成瑞舒伐他汀鈣的重要中間體D7

(4R-cis)-6-醛基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯（以下簡稱D7），是合成瑞舒伐他汀鈣的重要中間體。以 中間體(4R-Cis)-6-羥甲基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(以下簡稱D6)為原料，合成D7的傳統(tǒng)方法根據(jù)反應(yīng)試劑的不同有：Swern氧化法，三氯異氰尿酸氧化法，吡啶-三氧化硫氧化法，N - 甲基嗎啉- N 氧化物氧化法，氧氣氧化法等。

上述合成D7的方法，存在反應(yīng)時(shí)間長、反應(yīng)條件要求高、不能連續(xù)生產(chǎn)、成本高等缺點(diǎn)，生產(chǎn)能力有限。

二．連續(xù)流法制備舒伐他

方法簡介：產(chǎn)率提高，降低成本，安全性高

近期的一篇專利（CN 111471034 A）公開了一種連續(xù)流微通道反應(yīng)器中氧化制備瑞舒伐他汀側(cè)鏈的方法，在微通道反應(yīng)器中以次氯酸鈉氧化化合物D6合成化合物D7。

反應(yīng)過程

1） 按照下表中的流速，用進(jìn)料泵將三股物料輸送至微通道反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，在0.1~0.3MPa壓力下，控制溫度5-10攝氏度，反應(yīng)停留時(shí)間時(shí)間為10s，反應(yīng)后的物料通入攪拌狀態(tài)下的硫代硫酸鈉溶液中進(jìn)行淬滅。

2）將淬滅反應(yīng)后的混合溶液進(jìn)行分液，二氯甲烷提取，水洗及減壓濃縮有機(jī)相得(4R-cis)-6-醛基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯D7油狀產(chǎn)物，收率為93 .5％，氣相色譜測定純度為99 .872％。

該發(fā)明提供了一種采用微通道反應(yīng)器用次氯酸鈉將D6氧化制備D7的方法。與現(xiàn)有合成方法相比,

提高反應(yīng)效率，在微通道反應(yīng)器中停留的物料少，各反應(yīng)物料進(jìn)料比例*確，反應(yīng)混合充分，反應(yīng)時(shí)間僅約1分鐘左右。

有效降低生產(chǎn)成本。由于反應(yīng)器*的微通道設(shè)計(jì)，傳質(zhì)傳熱效率高，可以準(zhǔn)確控制反應(yīng)物料的pH、反應(yīng)溫度和時(shí)間，減少雜質(zhì)產(chǎn)生，能夠節(jié)省原料，降低成本。

連續(xù)流工藝，可以避免人為因素造成的影響， 簡化了操作步驟，反應(yīng)完成后的物料可以直接進(jìn)入后處理環(huán)節(jié)，操作簡單。

產(chǎn)物的收率92％以上，純度99 .8％，特別適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

康寧微通道反應(yīng)器技術(shù)可以幫助制藥行業(yè)客戶提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量；選擇對環(huán)境更友好的反應(yīng)物料和工藝，滿足環(huán)保要求；使用更小、更高效生產(chǎn)場地；縮短生產(chǎn)周期，幫助客戶實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)多種類藥品的靈活性。

參考：專利CN 111471034 A