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本文作者：沈嘉偉

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部薛天組

對棲息于這顆藍(lán)色星球上的生命而言，光是一切生命產(chǎn)生的源動力，也是生命體最重要的感知覺輸入之一。同時生命體根據(jù)外界環(huán)境條件控制體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的代謝平衡是生存的必須，而代謝紊亂會產(chǎn)生嚴(yán)重疾病，哺乳動物已經(jīng)進(jìn)化出了精確和復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)用于持續(xù)動態(tài)調(diào)控血糖代謝。大量公共衛(wèi)生調(diào)查顯示夜間過多光源暴露顯著增加肥胖和糖尿病等代謝疾病風(fēng)險，那么光作為最重要的外部環(huán)境因素，其是否直接調(diào)控血糖代謝？其中涉及哪類感光的細(xì)胞、何種神經(jīng)環(huán)路以及外周靶器官，這些方面的問題一直沒有得到解答。

2023年1月20日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部薛天教授研究團(tuán)隊(duì)在Cell在線發(fā)表題為Light modulates glucose metabolism by a retina-hypothalamus-brown adipose tissue axis的研究成果。

該工作發(fā)現(xiàn)了光直接通過激活視網(wǎng)膜上特殊的感光細(xì)胞，經(jīng)視神經(jīng)至下丘腦和延髓的系列神經(jīng)核團(tuán)傳遞信號，最終通過交感神經(jīng)作用于外周的棕色脂肪組織，直接壓抑了機(jī)體的血糖代謝能力。值得指出的是，這項(xiàng)工作不但在小鼠動物模型上系統(tǒng)回答了光調(diào)節(jié)血糖代謝的生物學(xué)機(jī)理，在人體試驗(yàn)上也發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象，顯示光調(diào)節(jié)血糖代謝可能廣泛存在于哺乳動物界。研究人員首先對小鼠執(zhí)行葡萄糖耐受性檢測（GTT），發(fā)現(xiàn)數(shù)個小時的光暴露顯著降低了小鼠的血糖耐受性。哺乳動物光感受主要依賴于視網(wǎng)膜上的各類感光細(xì)胞。除了經(jīng)典的視錐（Cones）視桿（Rods）細(xì)胞介導(dǎo)圖像視覺感知之外，光也能直接激活視網(wǎng)膜上的第三類感光細(xì)胞視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（ipRGC），它依靠自身表達(dá)的視黑素（Melanopsin）對波長靠近480nm的短波長藍(lán)光敏感。ipRGC支配諸多下游腦區(qū)進(jìn)而調(diào)控如瞳孔對光反射、晝夜節(jié)律、睡眠和情緒認(rèn)知功能。光降低血糖耐受性通過何種感光細(xì)胞介導(dǎo)？通過基因工程手段，研究人員逐一使視網(wǎng)膜各類感光細(xì)胞喪失感光能力，發(fā)現(xiàn)光誘發(fā)血糖不耐受由ipRGC感光獨(dú)立介導(dǎo)（圖1）。接著研究人員進(jìn)一步探究視網(wǎng)膜至腦內(nèi)的哪些核團(tuán)參與光調(diào)節(jié)糖代謝。下丘腦是調(diào)控機(jī)體代謝的重要區(qū)域，其中與ipRGC有較密集連接的是下丘腦視交叉上核SCN和視上核SON核團(tuán)。已知數(shù)周光照模式的改變能夠通過影響節(jié)律中樞SCN，造成生物鐘節(jié)律紊亂，進(jìn)而間接影響到血糖代謝功能。研究人員分別損毀或利用化學(xué)遺傳手段操控ipRGC投射的SCN和SON核團(tuán)，發(fā)現(xiàn)了光急性降低血糖耐受性這一過程獨(dú)立于生物鐘節(jié)律系統(tǒng)，而由ipRGC-SON的神經(jīng)環(huán)路直接介導(dǎo)（圖1）。結(jié)合大量神經(jīng)環(huán)路示蹤和操控手段，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ipRGC-SONOXT（視上核內(nèi)催產(chǎn)素(Oxytocin)能神經(jīng)元）-SONAVP（SON內(nèi)抗利尿激素(Vasopressin)能神經(jīng)元）-PVN（下丘腦室旁核）-NTSVgat（孤束核的GABA能抑制性神經(jīng)元）-RPa（中縫蒼白核）這樣一條腦內(nèi)六級長程神經(jīng)環(huán)路介導(dǎo)光降低血糖耐受性（圖1）。

圖1：在小鼠上，光激活ipRGC-SONOXT-SONAVP-PVN-NTSVgat，壓抑RPa和支配脂肪的交感神經(jīng)，進(jìn)而壓抑棕色脂肪產(chǎn)熱降低血糖耐受性光影響血糖代謝必然通過外周血糖代謝的器官來執(zhí)行，考慮到在環(huán)路水平上光降低血糖耐受通過中縫蒼白核（RPa），該核團(tuán)是調(diào)節(jié)棕色脂肪組織（BAT）活性的交感前運(yùn)動神經(jīng)的主要部位。因此研究人員將研究鎖定在棕色脂肪組織，而棕色脂肪組織的重要作用之一是代謝葡萄糖或脂肪，直接產(chǎn)熱以維持體溫穩(wěn)態(tài)。研究人員發(fā)現(xiàn)光能顯著壓抑棕色脂肪組織的溫度，進(jìn)一步通過阻斷交感神經(jīng)對棕色脂肪組織的投射、以及利用熱中性環(huán)境溫度壓抑棕色脂肪組織活性的手段，確定了光降低血糖耐受性是通過壓抑脂肪組織消耗血糖的產(chǎn)熱所導(dǎo)致（圖1）。夜行性的小鼠和晝行性的人類在諸多光調(diào)控的生理過程中表現(xiàn)既有相反也有相同的效應(yīng)。光是否同樣降低人的血糖耐受？研究人員分別使用ipRGC敏感的藍(lán)光與ipRGC不敏感的紅光，測試人在不同波長光線照射下的血糖耐受性。結(jié)果顯示在藍(lán)光照射下人的血糖耐受性顯著下降。進(jìn)一步研究人員將被試者處于熱中性溫度環(huán)境中（熱中性溫度下棕色脂肪組織活性被壓抑）進(jìn)行了血糖耐受性測試，結(jié)果顯示光不再壓抑血糖耐受。上述實(shí)驗(yàn)提示光降低人的血糖耐受性可能也是由ipRGC感知光線且通過影響棕色脂肪組織的活性所介導(dǎo)（圖2）。

圖2：在人體上，光可能通過同樣的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制壓抑棕色脂肪產(chǎn)熱降低血糖耐受性。相較于白天，夜晚人的血糖耐受性更低。

對這項(xiàng)工作的幾點(diǎn)啟示：

“Nothing in biology makes sense except in the light of evolution”，光壓抑血糖代謝這一神經(jīng)生理功能可能用于動物快速響應(yīng)不同太陽輻照條件，以維持體溫穩(wěn)態(tài)。在戶外環(huán)境中太陽光可以為動物提供大量的熱輻射，這可以滿足部分的體溫維持需求，而在動物進(jìn)入洞穴或樹蔭等諸多太陽光輻照顯著降低的環(huán)境中時，機(jī)體就需要迅速響應(yīng)這種輻照減少帶來的熱量輸入損失。光通過這條“眼-腦-棕色脂肪”通路快速減低脂肪對葡萄糖的利用以降低產(chǎn)熱，在光輻照減少的時候，棕色脂肪不再被光壓抑，快速代謝血糖來維持體溫穩(wěn)態(tài)。冷暖光也許并非單純心理作用，可能存在生理基礎(chǔ)。日常生活中短波光環(huán)境（藍(lán)）讓人感覺到?jīng)鏊?，而長波光環(huán)境（紅）讓人覺得溫暖，因此它們才被賦予了冷暖光的定義。冷暖色一直被定義為心理上的冷熱感受。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)對短波長光敏感的ipRGC在藍(lán)光下壓抑脂肪組織產(chǎn)熱，而在紅光下脂肪組織處于活躍狀態(tài)。因此我們在進(jìn)入藍(lán)光環(huán)境下產(chǎn)生的那種“冷”的感覺，有可能是由于脂肪產(chǎn)熱被壓抑而產(chǎn)生的真實(shí)感受。這條光調(diào)控脂肪組織活性的環(huán)路可能是心理上冷暖光的生理結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。工業(yè)化時代的代謝疾病—人造光源增加機(jī)體代謝負(fù)擔(dān)。該項(xiàng)工作在人體的研究結(jié)果顯示，晝夜節(jié)律會造成夜間人體的糖代謝能力相較白天更低，而光壓抑血糖代謝是直接疊加在節(jié)律造成的夜間血糖代謝能力下降之上的（圖2）。因此在夜間同時有光暴露的條件下，人體血糖代謝能力最差。工業(yè)化社會中，人類長時間的在夜間暴露于人造光源之下，加上現(xiàn)代人夜間飲食習(xí)慣給機(jī)體帶來雙重代謝負(fù)擔(dān)進(jìn)而可能誘發(fā)代謝疾病。大量公衛(wèi)衛(wèi)生學(xué)證據(jù)已經(jīng)證實(shí)了這一點(diǎn)，最近瑞金醫(yī)院寧光院士團(tuán)隊(duì)涉及近10萬人的研究顯示，夜間長期暴露于人造光下會增加血糖紊亂及糖尿病的患病風(fēng)險。

圖3：視上核(SON)至室旁核(PVN)的投射和室旁核(PVN)至孤束核和中縫蒼白核的投射

這項(xiàng)光調(diào)節(jié)血糖代謝的機(jī)制研究，提示現(xiàn)代人健康生活應(yīng)關(guān)注光線環(huán)境的健康，針對夜間光污染造成的罹患代謝疾病風(fēng)險提高，應(yīng)考慮生活環(huán)境中夜間人造光線的波長、強(qiáng)度和暴露時長。這項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)的感光細(xì)胞、神經(jīng)環(huán)路和外周靶器官可為將來干預(yù)此過程提供潛在靶點(diǎn)。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部博士后孟建軍和博士生沈嘉偉為本文的共同第一作者，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部薛天教授為本文的唯一通訊作者。該研究的合作者包括合肥學(xué)院趙歡教授，同時得到國家自然科學(xué)基金委、科技部、科學(xué)探索獎、峰基金、中國科學(xué)院穩(wěn)定支持基礎(chǔ)研究領(lǐng)域青年團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目以及中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的資助。

本文腦內(nèi)六級長程神經(jīng)環(huán)路的發(fā)現(xiàn)，基于神經(jīng)環(huán)路示蹤技術(shù)，即對多色熒光標(biāo)記的腦組織切片圖像進(jìn)行信號的對比和分析。如圖3所示，文章中的顯微圖像數(shù)據(jù)展示了視上核(SON)至室旁核(PVN)的投射和室旁核(PVN)至孤束核和中縫蒼白核的投射。這些數(shù)據(jù)是由Olympus激光掃描共聚焦顯微鏡FV3000采集，F(xiàn)V3000采用TruSpectral全真光譜技術(shù)進(jìn)行分光，適合采集多色熒光標(biāo)記信號，并可以保證各個通道的信號之間沒有串?dāng)_，對于神經(jīng)投射數(shù)據(jù)的分析更加可靠。（奧林巴斯FV4000激光共聚焦顯微鏡現(xiàn)已發(fā)布）

TruSpectral全真光譜檢測技術(shù)：