Cell：致自閉癥的基因突變只要一個(gè)足以！

研究人員在去年12月時(shí)在自閉癥的患者個(gè)體中發(fā)現(xiàn)了1000多個(gè)基因突變，但這些突變?nèi)绾卧黾幼蚤]癥風(fēng)險(xiǎn)卻還不得而知。而現(xiàn)在，UNC醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)這些突變其中的一個(gè)是如何廢掉一種分子開關(guān)并導(dǎo)致自閉癥。文章發(fā)表在的Cell。

研究關(guān)注的是UBE3A酶。被一個(gè)磷酸鹽分子粘合后，UBE3A就失去了活性。正是這種UBE3A開啟關(guān)閉調(diào)節(jié)，才保證神經(jīng)元和正常的腦發(fā)育過程。但研究小組發(fā)現(xiàn)自閉癥關(guān)聯(lián)的突變破壞這種調(diào)節(jié)開關(guān)。開關(guān)的破壞造成酶不能被正常失活。其結(jié)果就是UBE3A變得異?；钴S，并驅(qū)動(dòng)異常的腦發(fā)育和自閉癥。

研究是在人細(xì)胞系以及小鼠模型上進(jìn)行。研究員測(cè)序細(xì)胞樣本的基因，包括患兒父母的細(xì)胞，他們發(fā)現(xiàn)父母?jìng)儾]有活躍的UBE3A，但患兒卻有。正是調(diào)節(jié)開關(guān)被毀壞，導(dǎo)致了UBE3A是永遠(yuǎn)激活的。研究人員隨后將在患兒身上發(fā)現(xiàn)的這個(gè)突變引入動(dòng)物模型中，他們看到所有神經(jīng)元出現(xiàn)樹突棘形成。這暗示了一個(gè)大問題，因?yàn)樘嗟臉渫患寻l(fā)現(xiàn)與自閉癥有關(guān)。

之前有推論說UBE3A的過渡活性可能會(huì)導(dǎo)致孤獨(dú)癥,是因?yàn)?5q染色體區(qū)域(包括UBE3A和其他幾個(gè)基因)是自閉癥人群中zui常見的遺傳改變區(qū)，被稱為Dup15q綜合征。而研究人員發(fā)現(xiàn)，是由蛋白激酶A（PKA）將磷酸基團(tuán)“釘?shù)?UBE3A酶上。這一發(fā)現(xiàn)具有治療意義，因?yàn)橐汛嬖诳刂芇KA的成熟藥物。測(cè)試相關(guān)藥物和化學(xué)物質(zhì)后，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有兩種化合物能夠顯著減少神經(jīng)元的UBE3A的活性。這預(yù)示著Dup15q患者大腦中UBE3A的活性或可以恢復(fù)到正常水平。

其中一種藥物-咯利普蘭（rolipram），先前已在治療抑郁癥的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，但由于某些副作用被中斷。其中一個(gè)與Dup15q綜合征相關(guān)的癥狀是癲癇中的突發(fā)猝死?？紤]到這些威脅生命的癥狀，或許可以測(cè)試低劑量咯利普蘭或其他藥物，以增加PKA的活性，為Dup15q綜合癥患者提供一些癥狀緩解。研究人員表示或許藥物的好處大于風(fēng)險(xiǎn)。Dup15q綜合癥的動(dòng)物模型將會(huì)在未來被用來測(cè)試這種治療方法。