胰腺癌：脂肪和較差預(yù)后相關(guān)

肥胖問題日益嚴(yán)重，對(duì)衛(wèi)生系統(tǒng)的影響遠(yuǎn)大于原來的預(yù)期，因?yàn)檠芯空邆儼l(fā)現(xiàn)，肥胖是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一大風(fēng)險(xiǎn)因素。肥胖個(gè)體胰腺導(dǎo)管腺癌——癌癥相關(guān)死亡的第四大原因——的發(fā)病率明顯上升。癌癥的一個(gè)標(biāo)志是炎性微環(huán)境，但肥胖個(gè)體中周圍結(jié)締組織（基質(zhì)）的改變?nèi)绾斡绊懓┌Y的發(fā)生、發(fā)展并不明確。Incio等人發(fā)表在《癌癥發(fā)現(xiàn)》（Cancer Discovery）雜志上的論文研究了在小鼠和人體中，腫瘤周圍的脂肪細(xì)胞促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制。

胰腺腫瘤形成涉及到明顯的組織結(jié)構(gòu)畸變。這種結(jié)構(gòu)畸變是由于包含消化酶的腺泡細(xì)胞被破壞，免疫細(xì)胞浸潤，強(qiáng)烈的纖維化反應(yīng)（即纖維化，腫瘤周圍形成過量的結(jié)締組織或膠原蛋白），以及高水平的胞外基質(zhì)材料沉積。肥胖個(gè)體的癌病灶通常含有更多的脂肪細(xì)胞。然而，胰腺癌在這些脂肪細(xì)胞的功能仍不清楚。但I(xiàn)ncio等人的研究解開了這個(gè)謎團(tuán)。

Incio等人證明，在小鼠中，脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞和胰腺星狀細(xì)胞通過IL-1β和AT1血管緊張素受體驅(qū)動(dòng)嗜中性粒細(xì)胞聚集到腫瘤周圍。這增加了胰腺癌微環(huán)境中的炎癥和纖維化反應(yīng)，從而導(dǎo)致化療效果差和預(yù)后不良。

在肥胖小鼠中，腫瘤微環(huán)境中的脂肪細(xì)胞數(shù)目增加，體積變大，部分原因是腫瘤侵入鄰近的白色脂肪組織。研究人員觀察到，脂肪細(xì)胞富集或靠近脂肪組織的腫瘤領(lǐng)域纖維化反應(yīng)更明顯。這些結(jié)果表明，纖維化是肥胖胰腺癌小鼠脂肪組織的標(biāo)志，并且纖維化反應(yīng)的一個(gè)組成部分——細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白聚集在脂肪細(xì)胞附近也是肥胖個(gè)體的突出特點(diǎn)。Incio等人還發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境的脂肪細(xì)胞浸潤與患者預(yù)后較差和治療結(jié)果不佳相關(guān)。

Incio等人推測，胰腺癌患者中，肥胖相關(guān)的脂肪積累會(huì)增加纖維化，促進(jìn)腫瘤發(fā)展，并阻礙化療劑的遞送和功效。當(dāng)他們檢查小鼠腫瘤特定區(qū)域的血液灌注時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠血液灌注明顯降低。為了確定血管灌注減少是否會(huì)導(dǎo)致化療劑的低效遞送，研究者們測定了小鼠對(duì)化療藥物5-氟尿嘧啶的攝取。與非肥胖對(duì)照小鼠相比，肥胖小鼠腫瘤對(duì)藥物的攝取顯著降低，從而降低了化療的療效（圖1）。

胰腺癌：脂肪和較差預(yù)后相關(guān)

圖1 脂肪細(xì)胞重塑腫瘤微環(huán)境。腫瘤的血供由血管支持，化療藥物隨著血管到達(dá)腫瘤。Incio等人報(bào)告說，肥胖的情況下，腫瘤血管灌注差，限制了腫瘤對(duì)藥物的攝取，導(dǎo)致化療效果差。在肥胖小鼠中，胰腺星狀細(xì)胞、免疫細(xì)胞，如嗜中性粒細(xì)胞、IL-1β信號(hào)傳導(dǎo)分子，以及脂肪細(xì)胞都有所增加。肥胖小鼠中，密度較大的細(xì)胞微環(huán)境會(huì)對(duì)腫瘤組織產(chǎn)生額外的機(jī)械應(yīng)力，并限制血管灌注。這種機(jī)械應(yīng)力的產(chǎn)生是因?yàn)橹炯?xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、胰腺星狀細(xì)胞和組織微環(huán)境的其它組件發(fā)生相互作用。這些相互作用增加了嗜中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞的數(shù)量，并在腫瘤附近產(chǎn)生過量纖維結(jié)締組織。

慢性纖維化被認(rèn)為能增強(qiáng)腫瘤生長，降低藥物遞送效率。然而，在以前的研究中，無論使用抑制劑或是基因工程來抑制慢性纖維化，都會(huì)增加免疫抑制、加速腫瘤生長及降低存活，這意味著，腫瘤基質(zhì)可能限制腫瘤生長。

與此相反，Incio等人顯示，阻斷主要的促纖維化途徑AT1，能夠抑制腫瘤進(jìn)展。他們認(rèn)為，中性粒細(xì)胞遷移至腫瘤以及IL-1β合成是腫瘤生長的主要驅(qū)動(dòng)因子，盡管血壓降低導(dǎo)致的灌注減少也起到了一定作用。當(dāng)研究者們清除掉中性粒細(xì)胞或使用抗體阻斷IL-1β時(shí)，免疫抑制的微環(huán)境得以重塑，胰腺癌生長減慢。靶向小鼠AT1受體時(shí)，其下游通路——諸如上皮到間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化或脂肪細(xì)胞分化——也可能會(huì)受到影響。有可能正是這些過程減慢了腫瘤的生長。

盡管研究者們把腫瘤大小和纖維化起來，但纖維化反應(yīng)或腫瘤生長誰先誰后難以判斷。因?yàn)槟[瘤生長減慢，zui終會(huì)降低免疫細(xì)胞浸潤，從而降低纖維化。無論是哪種方式，Incio等人的研究結(jié)果都提示了，需要重新評(píng)估纖維化對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用，尤其是在肥胖情況下。

學(xué)界越來越認(rèn)識(shí)到，機(jī)械應(yīng)力引起的細(xì)胞改變?cè)谥T多疾病中都起到了重要作用。穩(wěn)態(tài)中細(xì)胞受到的內(nèi)部和外部的力之間的平衡能調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、增殖、粘附和遷移。應(yīng)力失衡可能導(dǎo)致腫瘤。另外，腫瘤微環(huán)境中的實(shí)體組織所施加的壓力可以壓縮血管，引起腫瘤灌注不佳。

Incio等人表明，AT1受體阻滯劑氯沙坦可減少細(xì)胞的機(jī)械應(yīng)力，并減慢小鼠胰腺癌的生長。目前肥胖情況下，應(yīng)力變化引起腫瘤微環(huán)境變化的轉(zhuǎn)錄開關(guān)仍需進(jìn)一步研究。減少胰腺癌細(xì)胞受到的機(jī)械應(yīng)力可能是潛在的治療方法。通過減少基質(zhì)硬度，使腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)正常化，可以比直接清除細(xì)胞外基質(zhì)成分更有效和更安全。

脂肪細(xì)胞和干細(xì)胞調(diào)控之間的關(guān)系是另一個(gè)關(guān)鍵問題。成熟白色脂肪細(xì)胞——即控制能量代謝的脂肪儲(chǔ)存——會(huì)以分泌信號(hào)蛋白的方式對(duì)營養(yǎng)條件和激素環(huán)境產(chǎn)生響應(yīng)。研究指出，白色脂肪能調(diào)節(jié)組織再生和干細(xì)胞，這意味著脂肪細(xì)胞在癌癥發(fā)展的多個(gè)方面起到重要作用。間充質(zhì)干細(xì)胞和間質(zhì)干細(xì)胞大大促進(jìn)脂肪細(xì)胞的生成。機(jī)械應(yīng)力也是一些干細(xì)胞群增長的觸發(fā)條件。

確定胰腺中脂肪組織的來源、命運(yùn)和表型（細(xì)胞是否形成白色或棕色脂肪，以及它們分泌的物質(zhì)）非常有意義。其它待研究的內(nèi)容包括：脂肪細(xì)胞募集、甚至促進(jìn)免疫細(xì)胞分化的信號(hào)通路；脂肪細(xì)胞侵襲在腫瘤形成中的作用以及能量代謝異常在肥胖中的作用。

Incio等人的工作為脂肪細(xì)胞與促炎癥、促纖維化的腫瘤微環(huán)境的頻繁互動(dòng)，加快的疾病進(jìn)程和療效不佳做出了合理解釋。能否在不影響機(jī)體功能的情況下，靶向全身腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞、胰腺星狀細(xì)胞和脂肪細(xì)胞？這是把Incio等人的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成臨床手段的重大挑戰(zhàn)。針對(duì)IL-1β或中性粒細(xì)胞是否能提高預(yù)后還有待考證。不過的方法是加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，平衡飲食。