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冷凍干燥技術(shù)發(fā)展及原理
冷凍干燥技術(shù)zui早于1813年由英國人Wollaston發(fā)明。1909年Shsckell試驗用該方法對抗毒素、菌種、狂犬病毒及其它生物制品進(jìn)行凍干保存，取得了較好效果。在第二次世界大戰(zhàn)中，對血液制品的大量需求大大刺激了冷凍干燥技術(shù)的發(fā)展，從此該技術(shù)進(jìn)入了工業(yè)應(yīng)用階段。此后，制冷和真空設(shè)備的飛速發(fā)展又為快速發(fā)展冷凍干燥技術(shù)提供了強(qiáng)有力的物質(zhì)條件。進(jìn)入上個世紀(jì)的八九十年代，科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展和人民群眾對健康保障的需求，為生物制品和一些保健食品冷凍干燥技術(shù)的飛速發(fā)展提供了強(qiáng)大的市場，在制品凍干損傷和保護(hù)機(jī)理、制品凍干工藝、制品冷凍干燥機(jī)等方面取得了巨大的成績 ......
凍干原理與應(yīng)用
冷凍干燥的原理是把含有大量水分的物料預(yù)行降溫，凍結(jié)成冰點以下的固體，再在真空條件下將冰直接變?yōu)闅獾纳A過程，以水蒸氣的形式除去物品中的水，從而得到干燥的并可保持原狀產(chǎn)品。因為是利用升華達(dá)到除去水分的目的，所以又稱作升華干燥。
要使水分直接由冰變?yōu)闅舛怪破犯稍铩Ｔ谡麄€升華階段，制品必須保持在凍結(jié)狀態(tài)，否則就不能得到性狀良好的產(chǎn)品。在制品預(yù)凍階段，要嚴(yán)格控制預(yù)凍溫度（通常比制品的共熔點低5-10℃度）。如果預(yù)凍溫度不夠低，則制品可能沒有凍結(jié)，在真空升華時會膨脹起泡或崩塌溶化，若預(yù)凍溫度太低或太高，既會增加不必要的能量消耗而增加成本，而且對于某些生物制品也會降低其凍干后的生物活性。當(dāng)物料在干燥升華階段，物料需要吸收熱量（每克冰升華成水蒸氣約吸收2.8kj的熱量）。如果不對制品進(jìn)行加熱或熱量不足，則水分在升華時會吸收制品本身的熱量而使制品的溫度降低，致使制品的蒸氣壓降低，也就是當(dāng)液體中的氣體與水蒸氣的分壓比相等或大于水蒸氣時，則會阻礙水蒸氣的傳輸，因為所有的液體里面都含有大量的氣體，即空氣，(一般在5×10－5~1×10－3/kg)于是就會引起升華速度的降低，整個干燥的時間就會延長，使生產(chǎn)效率下降；但如果對制品加熱過多，制品的升華速率固然會提高，但在抵消了制品升華所吸收的熱量之后，多余的熱量會使凍結(jié)制品本身的溫度上升，而使制品可能出現(xiàn)局部甚至全部崩塌或熔化，引起制品的干縮起泡等現(xiàn)象，至使整個凍干過程失敗。所以凍干技術(shù)也是一門學(xué)問很深的技術(shù)。
由于凍干制品呈多孔狀、能長時間穩(wěn)定貯存、并易重新復(fù)水而恢復(fù)活性，因此冷凍干燥技術(shù)應(yīng)用于制備固體蛋白質(zhì)藥物、口服速溶藥物及藥物包埋劑脂質(zhì)體等制品。從國家制品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫得知，目前國內(nèi)已有注射用重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、注射用重組人干擾素α2b、凍干鼠表皮生長因子、外用凍干重組人表皮生長因子、注射用重組鏈激酶、注射用重組人白介素-2、注射用重組人生長激素、注射用A群鏈球菌、凍干人凝血因子VⅢ、凍干人纖維蛋白原、膠原蛋白止血海綿等凍干制品獲準(zhǔn)上市。截止2000年2月，美國FDA已批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥共計已達(dá)76個。我國在這方面也有很多這方面的廠家；如廈門特寶生物工程公司的特爾立、福建天神微生物工程有限公司的胞必佳、廈門建發(fā)制藥公司生產(chǎn)的注射用前列腺素E1和注射用阿昔洛韋等都是用冷凍干燥技術(shù)制成的制品。
冷凍干燥設(shè)備
冷凍真空干燥機(jī)簡稱凍干機(jī)。凍干機(jī)按系統(tǒng)分，由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)和控制系統(tǒng)四個主要部分組成；按結(jié)構(gòu)分，由冷凍機(jī)、凍干箱、冷凝器、熱交換器、中間介質(zhì)循環(huán)泵、羅茨泵、真空泵和閥門、電器控制元件等組成。凍干箱是能抽成真空的密閉容器，箱內(nèi)設(shè)有若干層擱板，擱板內(nèi)置熱交換用的管路。利用中間介質(zhì)在循環(huán)泵的作用下進(jìn)行熱交換。冷凝器內(nèi)裝有螺旋形蒸發(fā)吸熱管多組，其操作溫度應(yīng)低于凍干箱內(nèi)的溫度，工作溫度可達(dá)-45~-70℃，在負(fù)壓的作用下捕獲來自干燥箱中制品升華的水蒸氣，以保證凍干過程的連續(xù)進(jìn)行。冷凍干燥具有避免物品受熱分解、使產(chǎn)品保持原狀并質(zhì)地疏松、復(fù)水后迅速吸水溶解、含水量低(1%～3%)、穩(wěn)定性好、有利貯存、受污染機(jī)會少、產(chǎn)品質(zhì)量高等特點。因此，冷凍干燥在生物工程、醫(yī)療工業(yè)、食品工業(yè)及科研等方面得到了的應(yīng)用。下面就關(guān)于冷凍干燥的設(shè)備性能選擇、配方研究以及凍干工藝等方面作一點淺析。
凍干機(jī)的性能選擇
1、凍干機(jī)的容量、規(guī)格，包括擱板面積、冷凝器的捕水量、擱板尺寸、擱板間距等，都應(yīng)與生產(chǎn)量的大小相匹配。
2、擱板正反面都要相當(dāng)平整，板溫應(yīng)均勻，一般板與板之間，板的每個點的溫差應(yīng)控制在±1℃以內(nèi)，這樣才能保證整批產(chǎn)品的質(zhì)量均一。
3、制冷效率；應(yīng)能在2.5h內(nèi)將凍干箱內(nèi)的物品從環(huán)境溫度降至所需的溫度，一般在-45℃以下。否則說明制冷機(jī)制冷的能力不夠。
4、箱體的真空度，空箱測定，應(yīng)在30min內(nèi)達(dá)到2.5pa左右，并保證密閉不泄漏。
5、箱體應(yīng)采用不銹鋼材料，設(shè)計應(yīng)合理美觀，不僅方便消毒清洗，而且要高度耐腐蝕。
6、凍干機(jī)附屬的一些裝置：凍干箱內(nèi)的擱板層能上下自由移動，有利于箱內(nèi)消毒清洗，容易接近箱內(nèi)各個部位。有*滲氣裝置：用來控制往箱內(nèi)滲入氮氣或清潔空氣，以便控制箱內(nèi)的真空度，它將有利于二次干燥階段時制品的升溫，可縮短凍干周期2～3h?？刂葡到y(tǒng)：zui主要的是控制擱板溫度，并設(shè)有記錄儀記錄和保存產(chǎn)品溫度、擱板溫度、冷凝器溫度、箱體真空度等。自動控制與聯(lián)鎖報警也是*的，這樣方可提高操作的可靠性，避免產(chǎn)品在操作或配套設(shè)施出錯時蒙受損失。
7、國內(nèi)凍干機(jī)生產(chǎn)廠家有：上海左樂儀器有限公司、上海浦東冷凍干燥設(shè)備廠、上海遠(yuǎn)東制藥機(jī)械總廠、北京航空工業(yè)研究所、上海播顯科學(xué)有限公司、江陰市藥機(jī)設(shè)備廠等，并且很多機(jī)型是由PIC或電腦控制的，通過壓力控制升華速度、含水量指標(biāo)好、能滿足終點控制要求，操作的可靠性很好，產(chǎn)品質(zhì)量有保障。
8、各企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身的需要選擇國產(chǎn)或進(jìn)口凍干機(jī)，不但要考慮性價比、還應(yīng)考慮安裝調(diào)試、維修保養(yǎng)、零配件供應(yīng)與售后服務(wù)等諸多問題，不要盲目追求高價的進(jìn)口設(shè)備來生產(chǎn)普通產(chǎn)品而加大生產(chǎn)成本。
凍干產(chǎn)品的配方研究
對于給定某一物質(zhì)時，先應(yīng)了解其結(jié)構(gòu)與特點，試驗測定出其共晶點溫度，然后根據(jù)共晶點溫度判斷是否需要加入添加劑(包括賦形劑、穩(wěn)定劑等)，若需加入添加劑，應(yīng)根據(jù)添加劑的性質(zhì)來考慮加入何種物質(zhì)和加入量。凍干后，進(jìn)行外觀、水分及各項物理指標(biāo)的測定，逐漸修正工藝配方并進(jìn)行重復(fù)試驗，直至各項指標(biāo)相似或相同為止。
冷凍干燥工藝
1、產(chǎn)品預(yù)凍：預(yù)凍必須在升華干燥前把所有產(chǎn)品凍實?？紤]到凍干產(chǎn)品的質(zhì)量和凍干的經(jīng)濟(jì)性，預(yù)凍溫度低于共晶點10℃左右即可，預(yù)凍時間一般在2h～4h之間，制品的厚度一般小于15mm為宜，固體物含量在4%～25%。產(chǎn)品凍干后的外觀與預(yù)凍的速率有關(guān)。慢凍后晶格較大，冰晶呈六角對稱型，而速凍則呈樹枝不規(guī)則型狀或呈球型，間隙小，升華時的阻力大。另外Ph值也對凍干的速度有一定的影響。
2、升華干燥：即*階段升華干燥前應(yīng)在30min內(nèi)使冷凝器溫度達(dá)到-40℃以下(一般在-50℃zui為經(jīng)濟(jì))。抽真打開冷凝器與羅茨泵之間的碟閥開始抽真空，兩分鐘后再將凍干箱與冷凝器之間的蝶閥打開，待凍干箱內(nèi)真空度達(dá)到10pa左右轉(zhuǎn)入加熱升華干燥。真空度太低會影響升華速率，視真空度來決定羅茨泵的啟動與否，一般可控制在10～15pa。需要時開啟中間介質(zhì)加熱器與間歇啟停循環(huán)泵，使中間介質(zhì)在擱板內(nèi)循環(huán)加熱，注意控制好擱板溫度。些時所需的熱量只要稍大于制品在升華過程中所吸收的熱量即可，太多的熱量會導(dǎo)致制品本身的溫度上升太快，而使制品可能出現(xiàn)局部甚至全部崩塌或熔化，引起制品的干縮起泡等現(xiàn)象，至使整個凍干過程失敗。這一階段要注意制品的溫度必須低于制品共晶點溫度并產(chǎn)品是在凍實的狀態(tài)，產(chǎn)品在升華干燥過程中的溫度必須低于其崩解溫度。此過程大約需占整個過程的70%以上。當(dāng)全部冰晶排除后，*階段干燥就完成了，此時可除去全部水分的90%以上。*階段的干燥與否可在觀察窗內(nèi)看到物品升華交界面逐步向下到容器底部并消失。此時冷凝器溫度也基本回復(fù)至升華前的狀態(tài)，通過觀察記錄儀上的曲線可看到制品溫度的曲線與擱板溫度的曲線已重合，凍干箱內(nèi)的壓力也下降至接近冷凝器內(nèi)的壓力了。
3、解析干燥：即第二階段干燥，該階段的干燥溫度可足夠的高，只要不造成產(chǎn)品過熱而變性即可。所有制品溫度可以加熱到zui高溫度，每層挌板的溫度達(dá)到基本一致，繼續(xù)保溫干燥一段時間，干燥過程即可結(jié)束。第二階段干燥的時間，視產(chǎn)品種類與所允許的殘余水分的含量而定，如無特殊要求，一般控制在1%～5%之間即可。測定凍干物料干燥程度的經(jīng)驗方法：在接近凍干過程前，關(guān)閉凍干箱與冷凝器之間的碟閥并停止抽氣，這時觀察在30s～60s內(nèi)，凍干箱內(nèi)壓力的回升情況(箱體不可有泄漏)，如果凍干箱內(nèi)的壓力沒有明顯的升高，則可以結(jié)束凍干。一般關(guān)閉1min壓力上升<1pa，殘余水分約在1%～2%之間。
4凍干曲線：根據(jù)凍干產(chǎn)品的不同性質(zhì)、凍干機(jī)的不同性能，制訂出相適應(yīng)的凍干曲線，它不僅是手工操作凍干機(jī)的依據(jù)，也是全自動控制凍干機(jī)設(shè)定各項參數(shù)的依據(jù)。凍干曲線就是凍干箱內(nèi)擱板溫度與時間之間的關(guān)系曲線。一般以溫度為縱座標(biāo)，時間為橫座標(biāo)，還可以加上產(chǎn)品溫度、冷凝器溫度、真空度等曲線。如何在zui短的時間內(nèi)凍干出合格的產(chǎn)品？這是要經(jīng)過長期而細(xì)心的經(jīng)驗總結(jié)與大量的試驗才能做到的，還須據(jù)備熱力學(xué)、壓力與真空、分子化學(xué)、生物學(xué)、電氣與制冷、機(jī)械等多方面的知識。