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在一項新的研究中，來自美國沙克生物研究所的研究人員開發(fā)出CRISPR/Cas9基因組編輯技術(shù)的一種新版本，從而允許他們激活靶基因，同時不會導(dǎo)致DNA斷裂，這就潛在地克服了利用基因編輯技術(shù)治療人類疾病的一個重大的障礙。相關(guān)研究結(jié)果于2017年12月7日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“In Vivo Target Gene Activation via CRISPR/Cas9-Mediated Trans-epigenetic Modulation”。
 

圖片來自Salk Institute。

大多數(shù)CRISPR/Cas9系統(tǒng)會在靶向編輯或刪除的基因組區(qū)域中產(chǎn)生“雙鏈斷裂（double-strand break, DSB）”，但是很多人反對在活人的DNA中產(chǎn)生這樣的雙鏈斷裂。作為一項概念驗證研究，這些研究人員在小鼠模型中利用他們的新方法來治療包括糖尿病、急性shen病和肌肉萎縮癥在內(nèi)的幾種疾病。

論文通信作者、沙克生物研究所基因表達(dá)實驗室教授Juan Carlos Izpisua Belmonte說，“盡管許多研究已證實CRISPR/Cas9能夠作為一種強(qiáng)有力的工具用于基因治療，但是人們越來越擔(dān)心這種技術(shù)產(chǎn)生的雙鏈斷裂會產(chǎn)生不想要的突變。我們能夠解決這個問題。”

在初始的CRISPR/Cas9系統(tǒng)中，酶Cas9與指導(dǎo)它靶向到基因組中合適位點上的向?qū)NA（gRNA）結(jié)合在一起，從而在DNA上產(chǎn)生雙鏈斷裂。近期，一些人開始使用Cas9的“死亡”形式（即dCas9）：仍然能夠靶向基因組中的特定位點，但是不再切割DNA。相反，dCas9與激活靶基因的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域（transcriptional activation domain, TAD，起著分子開關(guān)的作用）結(jié)合在一起。但是由此產(chǎn)生的蛋白---dCas9-TAD---塊頭太大而不適合被包裝到通常用于運(yùn)送編碼這些蛋白的基因到活體細(xì)胞內(nèi)的腺相關(guān)病毒（AAV）載體中。缺乏一種的運(yùn)送系統(tǒng)使得很難在臨床應(yīng)用中使用這種工具。

Izpisua Belmonte團(tuán)隊將Cas9/dCas9與一系列不同的TAD結(jié)合在一起以便發(fā)現(xiàn)一種即便這些蛋白不融合在一起時也能夠發(fā)揮作用的組合。換言之，將Cas9或dCas9包裝到一種AVV載體中，將TAD和gRNA包裝到另一種AAV載體中。他們還對gRNA進(jìn)行優(yōu)化以便確保所有的這些組分zui終出現(xiàn)在基因組的合適位點上，而且靶基因受到強(qiáng)烈地激活。

論文共同*作者、Izpisua Belmonte實驗室研究員Hsin-Kai (Ken) Liao說，“這些組分一起都在有機(jī)體中發(fā)揮作用，從而影響內(nèi)源性基因。”這種新方法以這種方式在表觀遺傳學(xué)上發(fā)揮作用，這意味著它影響基因活性，但不改變DNA序列。

為了驗證這種方法，這些研究人員使用了急性腎損傷、1型糖尿病和一種肌肉萎縮癥的小鼠模型。在每種小鼠模型中，他們設(shè)計出他們的CRISPR/Cas9系統(tǒng)來增強(qiáng)可能潛在地逆轉(zhuǎn)疾病癥狀的內(nèi)源性基因的表達(dá)。就急性shen病而言，他們激活兩個已知參與腎臟功能的基因，并觀察到不僅這些基因表達(dá)的蛋白水平發(fā)生增加，而且這會改善急性腎臟損傷發(fā)生之后的腎臟功能。就1型糖尿病而言，他們旨在增強(qiáng)能夠產(chǎn)生β細(xì)胞（即一種分泌胰島素的細(xì)胞）的基因的活性。這種新方法又一次發(fā)揮作用，成功地降低1型糖尿病小鼠模型中的血糖水平。就肌肉萎縮癥而言，他們讓之前已經(jīng)證實逆轉(zhuǎn)疾病癥狀的基因表達(dá)，包括不能夠很容易地通過傳統(tǒng)的病毒介導(dǎo)的基因療法加以運(yùn)送的一個特別大的基因。

論文共同*作者、Izpisua Belmonte實驗室研究員Fumiyuki Hatanaka補(bǔ)充道，“當(dāng)我們看到小鼠的研究結(jié)果時，我們感到非常地激動人心。我們能夠誘導(dǎo)基因激活，并且同時觀察到生理變化。”

如今，Izpisua Belmonte團(tuán)隊正在努力改善他們的CRISPR/Cas9系統(tǒng)的特異性，并且將它應(yīng)用于更多的細(xì)胞類型和器官中，以便治療更多的人類疾病，以及讓特定的器官恢復(fù)青春，并逆轉(zhuǎn)衰老過程和年齡相關(guān)的癥狀，如聽力下降和黃斑變性。他們說，在開展人體臨床試驗之前，還將需要進(jìn)行更多的安全性測試。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Hsin-Kai Liao, Fumiyuki Hatanaka, Toshikazu Araoka et al. In Vivo Target Gene Activation via CRISPR/Cas9-Mediated Trans-epigenetic Modulation. Cell, Published online: 7 Dec 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.10.025