研究背景
如今，人類正遭受著嚴(yán)重的癌癥發(fā)病，而且發(fā)病率還在不斷增加。目前，治療腫瘤的主要方法有手術(shù)，化療，放療(RT)，基因治療(GT)，光動(dòng)力療法（PDT），光熱療法(PTT)、免疫療法或多模式協(xié)同癌癥治療。PDT是一種美國FDA批準(zhǔn)的新興療法，PDT在光激活下通過光敏劑(PS)產(chǎn)生活性氧(ROS)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性殺死癌細(xì)胞，具有微創(chuàng)和良好療效的優(yōu)點(diǎn)?；诓煌墓饣瘜W(xué)機(jī)理，PDT分為兩類：I型PDT和II型PDT。I型和II型PDT均涉及PS的活化從基單線態(tài)到激發(fā)單線態(tài)，然后到電子激發(fā)三線態(tài)。對(duì)于報(bào)道最多的II型PDT過程，激發(fā)三線態(tài)可以將三線態(tài)氧(3O2)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性單線態(tài)氧(1O2)。然而，由于腫瘤組織的快速繁殖，對(duì)氧氣（O2）的需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了O2的供應(yīng)，從而導(dǎo)致血管系統(tǒng)的異常生長，從而阻礙O2的擴(kuò)散并導(dǎo)致缺氧的惡性循環(huán)。因此，缺氧最初普遍存在于實(shí)體瘤中。不幸的是，II型PDT系統(tǒng)高度依賴于O2濃度并涉及O2的急劇消耗，這加重細(xì)胞內(nèi)缺氧，反過來抑制PDT的治療效果。
為了解決這個(gè)問題，O2自供方法被廣泛用于提高腫瘤中O2的濃度。一種直接的方法是利用全氟化碳和金屬有機(jī)框架(MOF)等O2存儲(chǔ)材料將O2輸送到腫瘤細(xì)胞中。另一種通用策略是通過催化原位產(chǎn)生O2以緩解缺氧。報(bào)道的催化劑包括過氧化氫酶、MnO2、鉑（IV）二疊氮配合物、Pt納米酶、MnFe2O4、氮化碳等。然而，由于惡性腫瘤存在嚴(yán)重缺氧，補(bǔ)充O2對(duì)II型PDT的效果仍然較差。與II類方法不同，I類反應(yīng)由PS和底物通過氫或電子轉(zhuǎn)移過程直接激活的反應(yīng)組成，通常產(chǎn)生羥基自由基(•OH)或超氧自由基(O2?)。到目前為止，一些納米結(jié)構(gòu)包括ENBS-B、LiYF4@SiO2@ZnO、TiO2-釕、Ce-UCNPs、金-銅硫化物蛋黃殼納米粒子、環(huán)金屬化Ru(II)配合物和Ti-TBP MOF常被應(yīng)用，表明I型PDT在缺氧條件下非常有效。此外，缺氧尤其有害，不僅能顯著增加對(duì)II型PDT等療法的抵抗力，還能引發(fā)致癌轉(zhuǎn)化，給癌癥治療帶來很大困難。近期研究表明腫瘤缺氧可降低10-11易位活性從而導(dǎo)致DNA高甲基化，而高甲基化經(jīng)常抑制腫瘤抑制基因的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。另一份報(bào)告表明，缺氧會(huì)促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的穩(wěn)定表達(dá)，在缺氧癌細(xì)胞中產(chǎn)生的HIF蛋白被認(rèn)為會(huì)加速腫瘤發(fā)生。因此，克服缺氧是癌癥治療中非常關(guān)鍵的問題。另一個(gè)關(guān)鍵問題是谷胱甘肽(GSH)的過度表達(dá)在腫瘤中廣泛存在，過量的GSH會(huì)顯著降低在癌癥治療過程中ROS的細(xì)胞毒性，從而降低PDT的療效。迄今為止，解決這個(gè)問題的通用策略包括使用納米材料進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)氧化反應(yīng)以降低細(xì)胞內(nèi)GSH水平。
作為一種新興的多孔材料，MOFs被廣泛應(yīng)用。尤其是具有特征成分的雜化材料易于功能化，是治療癌癥的候選材料。最近，Tang等人報(bào)道了使用以CuII為活性中心的Cu(II)基卟啉MOF吸附細(xì)胞內(nèi)GSH以增強(qiáng)PDT。然而，研究人員并未考慮缺氧對(duì)PDT的嚴(yán)重阻礙。此外，CuII位點(diǎn)與巰基的結(jié)合能力不如CuI強(qiáng)。受這一觀察的啟發(fā)，該研究設(shè)計(jì)了一種生物相容性和可生物降解的載氧CuTz-1@F127（表示為CuTz-1-O2@F127）MOF治療系統(tǒng)，通過同步緩解細(xì)胞內(nèi)缺氧和降低腫瘤中的GSH水平來增強(qiáng)PDT。值得注意的是，此前并沒有同時(shí)克服缺氧和降低細(xì)胞內(nèi)GSH的報(bào)道。首先，CuTz-1 MOF可以作為光活化光敏劑(PS)，即在過氧化氫(H2O2)存在下產(chǎn)生羥基自由基(•OH)和O2，即I型PDT，如方案1所示。此外，CuTz-1@F127可以攜帶O2分子進(jìn)入癌細(xì)胞并吸附細(xì)胞內(nèi)GSH，同時(shí)緩解缺氧和GSH過表達(dá)，可以大大提高PDT的療效。外部F127可以增強(qiáng)CuTz-1-O2的生物相容性。尾靜脈（i.v.）注射后，CuTz-1-O2@F127由于增強(qiáng)的滲透性和EPR效應(yīng)可以在腫瘤中積累，并且NPs在NIR照射下通過協(xié)同作用顯示出較高的抗腫瘤功效。此外，CuTz-1-O2@F127制備簡(jiǎn)單，避免了一些復(fù)雜的程序，賦予了單一MOF材料的多功能性。更重要的是，CuTz-1-O2@F127 NPs具有高度的生物相容性和生物降解性。生物分布和代謝實(shí)驗(yàn)表明，早期CuTz-1-O2@F127 NPs主要在肝臟和脾臟中積累，然后隨著CuTz-1-O2@F127 NPs的降解，通過糞便和尿液排出體外。一個(gè)月后，共有近90%的納米顆粒可以通過糞便和尿液排出體外，這對(duì)于納米醫(yī)學(xué)的潛在臨床應(yīng)用具有重要意義。
方案1
基本信息
題目：Monodispersed Copper(I)-Based Nano Metal–Organic Framework as a Biodegradable Drug Carrier with Enhanced Photodynamic Therapy Efficacy
期刊：ADVANCED SCIENCE
影響因子：16.806
PMID：31406677
通訊作者：逄茂林和林君
作者單位：中科院長春應(yīng)化所
索萊寶合作產(chǎn)品：
產(chǎn)品名稱 | 產(chǎn)品貨號(hào) |
Reduced glutathione (GSH) assay kit | BC1170 |
摘 要
光動(dòng)力療法(PDT)已經(jīng)成為治療癌癥的一種有效方法。然而，PDT的治療效果受到腫瘤中氧氣（O2）供應(yīng)不足和谷胱甘肽（GSH）過度表達(dá)的微環(huán)境的嚴(yán)重限制。在此，本團(tuán)隊(duì)提出了一種可生物降解的負(fù)載O2的CuTz-1@F127金屬有機(jī)框架（MOF）治療平臺(tái)（表示為CuTz-1-O2@F127），可通過克服細(xì)胞內(nèi)缺氧并降低腫瘤中的谷胱甘肽水平用于增強(qiáng)PDT。這種基于Cu(I)的MOF在近紅外光照射和有H2O2存在的情況下能夠發(fā)生類芬頓反應(yīng)生成•OH和O2。同時(shí)，CuTz-1-O2@F127納米顆粒（NPs）可以釋放吸附的O2，進(jìn)一步緩解細(xì)胞內(nèi)缺氧。此外，CuTz-1@F127中的Cu(I)可以與細(xì)胞內(nèi)的GSH反應(yīng)，減少過量的GSH。這樣，PDT的效率大大提高。尾靜脈注射后，納米顆粒通過在808nm激光照射下具有很好的協(xié)同抗腫瘤效果。更重要的是，NPs是可生物降解的，體內(nèi)生物分布和代謝實(shí)驗(yàn)表明，近90%的NPs納米材料可在30天內(nèi)通過糞便和尿液排出，具有很好的臨床轉(zhuǎn)化前景。
研究內(nèi)容及結(jié)果
1.CuTz-1@F127的合成與表征
據(jù)報(bào)道，CuTz-1可以表現(xiàn)出類似半導(dǎo)體的行為，并且能夠在H2O2存在下在氙燈照射下發(fā)生類芬頓反應(yīng)生成•OH。圖1a表明，在涂覆F127前后，CuTz-1的形態(tài)變化不大。粉末X射線衍射(PXRD)分析(圖1b)證實(shí)了納米顆粒的結(jié)構(gòu)。傅里葉變換紅外光譜(FTIR)（圖S3）和熱重分析（TGA）（圖S4）結(jié)果證明F127涂層成功。TGA曲線顯示在CuTz-1上有大約10 wt%的F127涂層。此外，分別測(cè)量了懸浮在含有10%胎牛血清(FBS)的DMEM培養(yǎng)基中的CuTz-1和CuTz-1@F127的zeta電位、流體動(dòng)力學(xué)大小和多分散指數(shù)。如圖1c、d和圖S5所示，涂覆F127后，平均zeta電位值從-5.6±0.3變?yōu)?1.2±0.1mV，動(dòng)態(tài)光散射（DLS）數(shù)據(jù)顯示平均流體動(dòng)力學(xué)尺寸從170.1±11.5增加到186.4±16.7nm，多分散指數(shù)從0.27±0.03降低到0.14±0.03，表明CuTz-1@F127顆粒在生理環(huán)境中的溶解度和分散性增強(qiáng)。
圖1
2.檢測(cè)羥基自由基
•OH的產(chǎn)生首先通過檢測(cè)3'-(對(duì)氨基苯基)熒光素的熒光增強(qiáng)(APF)，3'-(對(duì)氨基苯基)可以選擇性地與•OH反應(yīng)并變成高熒光。如圖S7所示，在808nm激光照射下，在CuTz-1@F127 PBS溶液中，H2O2存在下觀察到APF熒光明顯增強(qiáng)。接下來，觀察到CuTz-1@F127在激光照射下在H2O2存在的情況下有效降解RhB（圖2a）。而且，DCFH-DA被用于監(jiān)測(cè)細(xì)胞內(nèi)ROS，由于DCFH-DA可以被細(xì)胞內(nèi)的酯酶水解成DCFH，然后非熒光DCFH可以被•OH氧化成綠色熒光的二氯熒光素(DCF)。圖S8表明CuTz-1@F127用808nm激光(0.6 W cm?2)照射10分鐘，細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，綠色熒光表明在激光照射下進(jìn)一步產(chǎn)生了•OH。
3.谷胱甘肽還原的體外研究
考慮到癌細(xì)胞中過量的谷胱甘肽會(huì)減弱PDT的有效性。該團(tuán)隊(duì)繼續(xù)研究CuTz-1@F127是否能降低細(xì)胞內(nèi)GSH。首先，在GSH存在下，CuTz-1@F127保持完整（圖S9）。然后，使用GSH檢測(cè)試劑盒測(cè)定保留在上清液中的GSH含量。如圖2b所示，雖然GSH分子尺寸大于CuTz-1的孔徑，但CuTz-1@F127在水溶液中與GSH混合后，CuTz-1@F127的BET表面積從184.5 m2g-1下降到 132.7 m2g-1。該小幅下降表明GSH分子與CuI位點(diǎn)結(jié)合并占據(jù)部分CuTz-1@F127的微孔。元素映射結(jié)果（圖2d和圖S11）確認(rèn)硫元素均勻分布在基體中，進(jìn)一步證明了CuTz-1@F127可以吸附GSH。此外，為了驗(yàn)證GSH對(duì)•OH氧化能力的影響，在RhB的降解實(shí)驗(yàn)中加入GSH，并引入TiO2（光催化劑）進(jìn)行比較，如圖2a所示，CuTz-1@F127和TiO2在808nm和氙燈激光照射下對(duì)RhB顯示出優(yōu)異的降解效率。然而，當(dāng)添加GSH時(shí)，TiO2的降解能力嚴(yán)重減弱，CuTz-1@F127仍然可以降解近70%的RhB。這個(gè)結(jié)果表明CuTz-1@F127能有效降低GSH并保持•OH的殺傷力。
圖2
4.氧氣產(chǎn)生的體外研究
值得注意的是，MOFs是O2存儲(chǔ)的良好候選者。該團(tuán)隊(duì)測(cè)試了CuTz-1@F127的O2吸附能力。氧吸附-解吸等溫線（圖2e）顯示CuTz-1@F127可以吸附標(biāo)準(zhǔn)大氣壓和室溫下高達(dá)400µmol g?1的O2。浸入O2后，得到CuTz-1-O2@F127（圖1a）。為了證明CuTz-1-O2@F127的O2產(chǎn)生和釋放性能，我們測(cè)量了808nm激光照射下的O2濃度。如圖2f所示，在低H2O2濃度下，CuTz-1@F127 PBS溶液中觀察到O2濃度增加，表明在類芬頓反應(yīng)過程中產(chǎn)生了O2。由于在近紅外光輻射刺激下CuI向CuII轉(zhuǎn)化過程中會(huì)產(chǎn)生電子和空穴，可能導(dǎo)致CuTz-1-O2@F127可以釋放癌細(xì)胞內(nèi)吸附的O2，進(jìn)一步緩解細(xì)胞內(nèi)缺氧。最終，產(chǎn)生和釋放的O2都可以克服細(xì)胞內(nèi)缺氧，這在PDT中起著輔助作用。
5.細(xì)胞研究：細(xì)胞攝取、生物相容性和光細(xì)胞毒性
進(jìn)一步進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)研究CuTz-1-O2@F127的抗腫瘤功效。首先，倒置熒光顯微鏡圖像顯示納米顆粒可能是在4小時(shí)內(nèi)被4T1細(xì)胞（小鼠乳腺癌細(xì)胞）內(nèi)吞（圖S12）。然后，L929細(xì)胞（小鼠成纖維細(xì)胞）、HeLa細(xì)胞和4T1細(xì)胞用MTT細(xì)胞活力實(shí)驗(yàn)來檢測(cè)生物安全性。如圖3a所示，雖然CuTz-1-O2@F127的濃度為高達(dá)200×10?6 M，L929細(xì)胞的活力在孵育24小時(shí)后仍然接近100%，表明CuTz-1-O2@F127對(duì)正常細(xì)胞具有高度生物相容性。當(dāng)CuTz-1-O2@F127的濃度超過100×10?6 M時(shí)，HeLa和4T1癌細(xì)胞的活性降低。這是因?yàn)镃uTz-1-O2@F127可以吸附細(xì)胞內(nèi)的GSH，并且GSH的減少影響癌細(xì)胞的正常生長，導(dǎo)致癌細(xì)胞和正常細(xì)胞活力的差異。接下來，CuTz-1@F127和CuTz-1-O2@F127與4T1細(xì)胞一起孵育，在缺氧和常氧條件下，檢測(cè)PDT效果。CuTz-1@F127+光和CuTz-1-O2@F127+光處理后，與4T1細(xì)胞孵育24小時(shí)，MTT法檢測(cè)細(xì)胞活力。如圖3b所示，缺氧處理組在光照下表現(xiàn)出比常氧細(xì)胞更高的細(xì)胞存活率。該結(jié)果表明細(xì)胞內(nèi)缺氧促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，進(jìn)一步說明了腫瘤治療過程中克服缺氧的重要性。正如預(yù)期的那樣，CuTz-1-O2@F127+光處理組在缺氧條件下的治療效果與常氧條件下相似，并且治療效果隨著CuTz-1-O2@F127濃度的增加而增加。流式細(xì)胞術(shù)分析（圖S13）進(jìn)一步證明了CuTz-1-O2@F127+光處理組顯示出低的腫瘤細(xì)胞存活百分比（約21.1%）。
圖3
6.ROS和缺氧的細(xì)胞內(nèi)檢測(cè)
使用ROS-ID缺氧/氧化應(yīng)激檢測(cè)試劑盒來研究細(xì)胞內(nèi)ROS和缺氧。如圖3c所示，對(duì)照組在沒有光照的情況下沒有產(chǎn)生活性氧；然而，在缺氧和常氧條件下，808nm激光照射組均檢測(cè)到強(qiáng)ROS信號(hào)，表明I型PDT過程即使在缺氧條件下也能產(chǎn)生大量的•OH。此外，近紅外光照射后，CuTz-1@F127+光和CuTz-1-O2@F127+光組在缺氧條件下處理的細(xì)胞顯示比未照射的紅色熒光弱，表明CuTz-1@F127在NIR照射下可以在細(xì)胞中產(chǎn)生O2，CuTz-1-O2@F127+光組顯示出比CuTz-1@F127+光組更弱的紅色熒光，表明CuTz-1-O2@F127可以進(jìn)一步釋放它攜帶的O2以緩解癌細(xì)胞的缺氧。
圖3
7.活/死細(xì)胞染色分析
為了進(jìn)一步檢查CuTz-1 MOF系統(tǒng)在缺氧條件下的細(xì)胞光毒性，通過Calcein-AM/PI雙染試劑盒區(qū)分活細(xì)胞（綠色熒光）和死細(xì)胞（紅色熒光）。如圖3d所示，作為對(duì)照組，所有未經(jīng)處理或用PBS+光、CuTz-1@F127和CuTz-1-O2@F127處理的細(xì)胞，細(xì)胞均顯示綠色熒光，表明細(xì)胞幾乎沒有損傷。在808nm激光照射下，CuTz-1@F127處理組觀察到細(xì)胞顯示很微弱的綠色熒光，表明大多數(shù)細(xì)胞死亡。用CuTz-1-O2@F127+光處理組觀察到細(xì)胞顯示紅色熒光，表明細(xì)胞均死亡。這些結(jié)果進(jìn)一步表明CuTz-1-O2@F127在克服缺氧以增強(qiáng)癌細(xì)胞的PDT方面具有*的治療效果。
8.體內(nèi)腫瘤抑制能力
隨著PDT效應(yīng)在體外被廣泛研究和認(rèn)可，進(jìn)一步研究了CuTz-1-O2@F127在4T1荷瘤小鼠上體內(nèi)的治療效果。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)了六組帶有4T1腫瘤的雌性Balb/c小鼠（n=5），分別通過尾靜脈注射方法對(duì)其進(jìn)行治療。每只按照20mg/kg的劑量注射，對(duì)照組為PBS，實(shí)驗(yàn)組為PBS+光、CuTz-1@F127、CuTz-1@F127+光、CuTz-1-O2@F127和CuTz-1-O2@F127+光。每2天測(cè)量體重和腫瘤大小。圖4a顯示各組小鼠的體重隨著時(shí)間的推移逐漸增加，表明這些操作對(duì)小鼠的副作用很小。圖4b顯示了隨著時(shí)間的推移對(duì)腫瘤的治療效果。與對(duì)照組相比，CuTz-1@F127和CuTz-1-O2@F127治療組均表現(xiàn)出一定的抑瘤作用。這是因?yàn)镃uTz-1@F127可以降低腫瘤中GSH的水平（圖4c），從而影響癌細(xì)胞的正常生長。CuTz-1@F127+光和CuTz-1-O2@F127+光治療組的腫瘤被有效抑制。此外，由于更多的O2補(bǔ)充，CuTz-1-O2@F127+光組表現(xiàn)出好的腫瘤抑制效果。上述結(jié)果表明，載氧MOF治療系統(tǒng)在808nm激光照射下可實(shí)現(xiàn)有效腫瘤抑制。治療14d后，處死所有小鼠，切除腫瘤并稱重。圖4d和圖S14顯示，CuTz-1-O2@F127+光組中的腫瘤生長明顯受到抑制，可增強(qiáng)PDT療效。對(duì)腫瘤組織進(jìn)行原位蘇木精和伊紅(H&E)染色，如圖4e所示，在CuTz-1@F127+光和CuTz-1-O2@F127+光組都可以觀察到明顯的腫瘤組織壞死，表明•OH的殺傷力。同時(shí)，CuTz-1-O2@F127、CuTz-1@F127+光、CuTz-1-O2@F127+光各處理組和對(duì)照組的肝、脾、肺、腎、心臟等主要器官的H&E染色圖像顯示沒有發(fā)現(xiàn)明顯的組織損傷（圖S15）。正如預(yù)期的那樣，表明CuTz-1-O2@F127具有良好的生物安全性。
圖4
9.體內(nèi)長期毒性、生物分布和代謝研究
CuTz-1-O2@F127的長期毒性和體內(nèi)生物分布是通過對(duì)Balb/c小鼠進(jìn)行靜脈注射NPs實(shí)現(xiàn)的。如表S1所示，血清生化數(shù)據(jù)顯示治療組與對(duì)照組之間沒有主要參數(shù)差異，包括心功能的肌酸激酶（CK）；腎功能的血尿素(BUN)和血清肌酐(CRE)；肝功能的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和堿性磷酸酶(ALP)。為了確定體內(nèi)CuTz-1-O2@F127 NPs的生物分布，在尾靜脈注射后定期收集所有小鼠的腫瘤和主要器官。銅濃度用電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(ICP-MS)進(jìn)行檢測(cè)。如圖5a所示，在靜脈注射后的前12小時(shí)內(nèi)，注射的NPs主要被肝臟和脾臟吸收。因?yàn)镋PR效應(yīng)，大量NPs可在腫瘤部位蓄積，24h左右達(dá)到最大值。然后隨著時(shí)間的延長，被檢測(cè)器官中的NPs減少。進(jìn)一步研究了小鼠中NPs的代謝情況，有趣的是，如圖S16和S17所示，SEM和PXRD數(shù)據(jù)顯示CuTz-1-O2@F127在第五天開始分解。在第10天，CuTz-1-O2@F127*失去了其形態(tài)和晶體結(jié)構(gòu)。因此，進(jìn)一步測(cè)量了注射CuTz-1-O2@F127的小鼠在不同時(shí)間點(diǎn)收集的糞便和尿液中Cu含量。在早期，肝臟中積累的NPs主要通過膽汁排泄到糞便中，一周后，降解后的NPs可通過腎臟排出，形成尿液（圖5b）。第14天，NPs隨尿液排出達(dá)到最大值。此后，排出量逐漸減少，30d后，NPs通過糞便和尿液以90%的高比率排出。這個(gè)現(xiàn)象表明雖然CuTz-1在GSH水溶液中穩(wěn)定，但由于其復(fù)雜的TME和可生物降解性，可以排出體外，這極大地證明了CuTz-1-O2@F127的生物降解性。
圖5
結(jié) 論
總之，我們開發(fā)了用于增強(qiáng)癌癥PDT療效的CuTz-1-O2@F127治療平臺(tái)。這種納米級(jí)MOF治療劑的制造簡(jiǎn)單明了。該研究證明了使用CuTz-1-O2@F127作為潛在的PDT試劑，它具有出色的產(chǎn)生•OH和克服細(xì)胞內(nèi)缺氧的能力，以及降低細(xì)胞內(nèi)GSH水平的能力。盡管對(duì)I型PDT機(jī)制的闡述，尤其是O2是否起作用，仍有爭(zhēng)議。但體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，克服缺氧可以增強(qiáng)PDT療效。更重要的是，一個(gè)月后CuTz-1-O2@F127可以通過糞便和尿液以90%的高比率排出小鼠體外，這對(duì)于納米醫(yī)學(xué)在臨床應(yīng)用方面具有潛在的意義。
索萊寶產(chǎn)品亮點(diǎn)
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γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)活性檢測(cè)試劑盒 | BC1225 |
溫馨提示
索萊寶生化試劑盒貨號(hào)以“0"、“5"結(jié)尾，分別代表兩類反應(yīng)體系。以“0"結(jié)尾的代表試劑盒所用方法為分光光度法(反應(yīng)體系約1mL)，可以用分光光度計(jì)進(jìn)行檢測(cè)；以“5"結(jié)尾的試劑盒代表所用方法為微量法(反應(yīng)體系約0.2mL)，可以用分光光度計(jì)或者酶標(biāo)儀進(jìn)行檢測(cè)。
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