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免疫細(xì)胞關(guān)閉主要的代謝途徑可保護(hù)衰老的大腦
閱讀：1258發(fā)布時(shí)間：2021-1-29
為了確定這些變化是否會(huì)引起與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，作者研究了一種小鼠品系，其中EP2受體水平僅在人體和大腦的巨噬細(xì)胞中降低，并用EP2抑制劑治療了小鼠。令人驚訝的是，在兩種情況下，EP2抑制都能使巨噬細(xì)胞的新陳代謝恢復(fù)到年輕的水平，減少了周圍和大腦的炎癥，并減輕了認(rèn)知能力下降（圖1）。這些結(jié)果表明（至少在小鼠中）衰老過程中的巨噬細(xì)胞功能障礙會(huì)影響大腦健康，并且可以通過逆轉(zhuǎn)細(xì)胞中的代謝關(guān)閉來(lái)恢復(fù)正常的細(xì)胞功能。
圖1 逆轉(zhuǎn)衰老巨噬細(xì)胞的代謝關(guān)閉。被稱為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞遍布全身（外圍）和大腦，在大腦中被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞。
報(bào)告指出，在衰老過程中，外周巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)前列腺素E2（PGE 2），該蛋白與細(xì)胞膜上的EP2受體結(jié)合。他們證明該信號(hào)通路的激活導(dǎo)致細(xì)胞中的代謝功能障礙，從而導(dǎo)致全身性慢性炎癥和認(rèn)知能力下降。b：作者以兩種方式抑制EP2受體。首先，他們使用遺傳學(xué)方法降低巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中的EP2水平。其次，它們?cè)谒幚韺W(xué)上抑制受體，但僅在外周血。在這兩種情況下，EP2抑制都能改善外周血巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝功能，減少炎癥并恢復(fù)認(rèn)知能力。EP2的外周抑制導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞改變的機(jī)制尚不清楚（虛線箭頭）。
目前尚不清楚為什么衰老的巨噬細(xì)胞會(huì)儲(chǔ)存額外的糖原，但樹突狀細(xì)胞（一種相關(guān)的細(xì)胞類型）會(huì)利用它們的糖原儲(chǔ)備來(lái)促進(jìn)其早的炎癥反應(yīng)。因此，可以想象衰老的巨噬細(xì)胞增加了糖原的儲(chǔ)存，因此它們?cè)诩毙匝装Y激活過程中可以產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。與這個(gè)想法一致，*，老化的小膠質(zhì)細(xì)胞（腦巨噬細(xì)胞）已被引發(fā)，與年輕的小膠質(zhì)細(xì)胞相比，對(duì)炎癥的反應(yīng)更加強(qiáng)烈。Minhas和他的同事沒有直接分析糖原存儲(chǔ)量的增加是否能引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞啟動(dòng)。但是，這種可能性肯定值得研究，因?yàn)橐恍┳C據(jù)表明，老年大腦中加劇的免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病。
值得注意的是，也有證據(jù)表明小膠質(zhì)細(xì)胞代謝功能異常在腦部疾病，尤其是阿爾茨海默氏病中起作用。在小膠質(zhì)細(xì)胞受體蛋白TREM2中攜帶突變的人患阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn)增加了數(shù)倍。在小鼠中，TREM2缺乏會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞代謝的破壞和阿爾茨海默氏病的惡化。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于聚集的淀粉樣β蛋白，這是阿爾茨海默氏病的標(biāo)志，導(dǎo)致小鼠這些細(xì)胞中氧化磷酸化和糖酵解的分解。在這兩種情況下，增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞新陳代謝都會(huì)在小鼠模型中導(dǎo)致較輕度的阿爾茨海默氏病。
下一個(gè)挑戰(zhàn)將是證明這種巨噬細(xì)胞可塑性也將在人類更長(zhǎng)的壽命結(jié)束時(shí)得以保留，并且PGE 2 -EP2途徑與人腦衰老和疾病有關(guān)。此外，在衰老動(dòng)物中誘導(dǎo)初的小膠質(zhì)細(xì)胞關(guān)閉或使小膠質(zhì)細(xì)胞恢復(fù)到年輕狀態(tài)的免疫信號(hào)仍然未知。
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