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一種高效合成司美格魯肽的新方法
閱讀：782發(fā)布時(shí)間：2024-5-7
司美格魯肽不僅可有效控制血糖水平和減輕體重，同時(shí)還具有心血管獲益。可使HFpEF射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭患者的心力衰竭相關(guān)癥狀與身體限制大幅減少，日前已通過Ⅲ期臨床試驗(yàn)。根據(jù)行業(yè)媒體STAT報(bào)道，諾和諾德已向FDA提交了本次試驗(yàn)結(jié)果，預(yù)計(jì)將會(huì)獲得該藥物治療HFpEF的擴(kuò)展適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。
通過氨基酸的替換和脂肪酸側(cè)鏈添加等結(jié)構(gòu)修飾，司美格魯肽的作用機(jī)制和臨床表現(xiàn)更廣，已經(jīng)在全球開展了 20 多種適應(yīng)癥的臨床研究，包括糖尿病、肥胖、心血管疾病、心力衰竭HFpEF、慢性炎癥、酒精成癮、非酒精性脂肪性肝炎NASH、腎功能衰竭CKD和阿爾茨海默病AD等，且大部分臨床進(jìn)度已處于Ⅱ期及以上臨床階段，預(yù)計(jì)關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)將于 2024-2025 年陸續(xù)讀出。目前已經(jīng)進(jìn)行了近 400 項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以滿足不同疾病領(lǐng)域的需求。
司美格魯肽產(chǎn)品在2023年共為諾和諾德貢獻(xiàn)了212.01億美元的營收，幾乎是諾和諾德全年?duì)I收的2/3，成為2023年的頂流。2023 年司美格魯肽總銷售額接近「現(xiàn)任藥王」K 藥，從糖尿病到減肥，到包治百病的萬靈神藥，似乎司美格魯肽成為下一任「全球藥王」已毫無懸念。
司美格魯肽原研藥的核心化合物專禾刂在中國于2026年3月19日到期，面對巨額的市場蛋糕，全球藥企早已垂涎欲滴，紛紛下場入局 GLP-1 藥物。當(dāng)前，據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，全球已獲批上市的 GLP-1 藥物（含 1 類新藥、改良新生物類似藥）已有 17 款，司美格魯肽的壓力不小。尤其在國內(nèi)，已有 7 款司美格魯肽生物類似藥處于Ⅲ期臨床，布局者包括麗珠集團(tuán)、華東醫(yī)藥、正大天晴等，市場潛力巨大。
隨著司美格魯肽專禾刂門檻的消除，GLP-1賽道目前呈現(xiàn)一片向好的景象，但目前GLP-1藥物價(jià)格高昂的原因是受限于產(chǎn)能的制約，由于多肽藥物在大規(guī)模生產(chǎn)等方面存在工藝研發(fā)能力不足，產(chǎn)能資源限制、放大復(fù)雜度高等諸多難點(diǎn)，造成價(jià)格居高不下，制約了市場的擴(kuò)展。而未來隨著該藥物市場需求的不斷增長，提高生產(chǎn)效率、擴(kuò)大產(chǎn)能、降低價(jià)格、實(shí)現(xiàn)市場覆蓋是GLP-1賽道企業(yè)面臨的挑戰(zhàn)。諾和諾德為了打贏司美格魯肽圍獵戰(zhàn)，斥資 165 億美元收購了 CDMO 苣頭 Catalent。目的是解決司美格魯肽等重磅產(chǎn)品產(chǎn)能不足供不應(yīng)求的問題。
Liberty PRO一經(jīng)推出即得到了世界纟及的廣泛關(guān)注和青睞，全球蕞大的多肽藥企已經(jīng)大批量采購此裝置用于多肽合成的主力設(shè)備。2023年落幕，作為全球蕞大的原料藥供應(yīng)商之一的印度某矢口名仿制藥公司，為了提高產(chǎn)能一次性采購50套CEM先進(jìn)的Liberty PRO全自動(dòng)多肽合成生產(chǎn)系統(tǒng)，全部用于提高多肽原料藥司美格魯肽的生產(chǎn)，成為CEM有史以來蕞大的單筆訂單。
CEM全自動(dòng)大規(guī)模多肽合成裝置Liberty PRO，取得司美格魯肽合成速度和成果的重大突破，突破了傳統(tǒng)司美格魯肽生產(chǎn)的局限，利用其獨(dú)牛寺的全過程微波電磁技術(shù)，借助CEM多項(xiàng)技術(shù)專禾刂，如一鍋法偶聯(lián)和脫保護(hù)技術(shù)優(yōu)化了合成的流程，把單周期偶聯(lián)時(shí)間縮短為幾分鐘，合成速度提高了5-20倍以上。CarboMAX增強(qiáng)型偶聯(lián)方法，防止長鏈多肽聚合，消除雙重偶聯(lián)和差向異構(gòu)化現(xiàn)象，提高合成純度。No Wash免洗工藝降低了95% DMF試劑和85%去保護(hù)堿的使用量，降低安全風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)了綠色化學(xué)。Protide樹脂氨基酸加載僅需10分鐘，大大降低樹脂的要求。
Liberty PRO實(shí)現(xiàn)司美格魯肽的高純度，高產(chǎn)能和高效經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)，31個(gè)氨基酸的司美格魯肽合成僅需20小時(shí)便可完成生產(chǎn)批次，相比傳統(tǒng)的司美格魯肽合成方法，一個(gè)批次周期起碼要一個(gè)半月，粗產(chǎn)率收率較低且純化較為復(fù)雜，具備巨大的優(yōu)勢。CEM研發(fā)級(jí)Liberty Blue 0.1 mmol與生產(chǎn)級(jí)Liberty PRO 75 mmol的司美格魯肽合成展示了高純度的結(jié)果和良好的可重復(fù)性。具體參數(shù)如下：
Semaglutide 司美格魯肽 從研發(fā)到生產(chǎn)的轉(zhuǎn)化（8L、75mmol、20h）
• 75 mmol產(chǎn)量（310g粗肽), 8L反應(yīng)器（20h）
• 0.31mmol/g Fmoc-Gly Wang PS，242g起始樹脂
• 試劑3.0 倍過量，2.0倍過量的賴氨酸衍生物
• 75℃時(shí)6min（共 12 min）耦聯(lián)，吡咯烷，90℃時(shí)10min脫保護(hù)
結(jié)論
基于CEM的技術(shù)，可先在研發(fā)級(jí)別的Liberty Blue系統(tǒng)上開發(fā)合成方法，然后直接在生產(chǎn)級(jí)別的Liberty PRO設(shè)備上復(fù)現(xiàn)相同結(jié)果，從而實(shí)現(xiàn)了從研發(fā)到工業(yè)GMP生產(chǎn)的無縫對接。Liberty PRO全自動(dòng)大規(guī)模多肽合成設(shè)備不僅提高了合成效率、降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)確保了產(chǎn)品質(zhì)量，為司美格魯肽的生產(chǎn)和應(yīng)用提供了支持。
Liberty PRO改變了傳統(tǒng)固相多肽合成的生產(chǎn)方式和管理方式，大大降低了多肽原料藥生產(chǎn)的技術(shù)和成本門檻，讓多肽的生產(chǎn)從集約的大反應(yīng)釜模式變成靈活多變的小型單元模塊，其配置組合的單元化、標(biāo)準(zhǔn)化管理符合 cGMP 的規(guī)定，降低企業(yè)的投資風(fēng)險(xiǎn)，帶來生產(chǎn)過程中靈活性。綜上所述，Liberty PRO實(shí)現(xiàn)了以更低的成本、更快的速度和更安全的方式合成高質(zhì)量的司美格魯肽，是一種經(jīng)濟(jì)高效生產(chǎn)司美格魯肽的合成新方法。
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