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基于生物層干涉（BLI）技術(shù)的Octet® 非標(biāo)記分子互作系統(tǒng)具有高通量、高靈敏度、對DMSO等有機(jī)溶劑不敏感等優(yōu)點(diǎn)，已成為小分子藥物開發(fā)過程中的中堅(jiān)力量。近年來，發(fā)表的小分子互作相關(guān)文章已經(jīng)占到Octet®國內(nèi)文獻(xiàn)的1/3左右^[12]，且不僅有量，更加有質(zhì)！近期，小分子互作佳作更是層出不窮。今天陳老濕就來跟大家聊聊幾篇IF在15-16左右的小分子互作文章。

Octet® 發(fā)現(xiàn)小分子結(jié)合部位^[1][2]

線粒體融合素（MFN1和MFN2）是介導(dǎo)線粒體融合和分裂的分子機(jī)器，均為發(fā)動蛋白（Dynamin）超家族成員。MFN家族的突變會導(dǎo)致腓骨肌萎縮癥（CMT2A）等多種遺傳性神經(jīng)退行性疾病。中國科學(xué)院生物物理研究所和南開大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)從繡線菊提取的一種小分子天然產(chǎn)物的衍生物S89具有促進(jìn)線粒體融合的功效。S89可以與GTP酶競爭結(jié)合MFN1的HB2結(jié)構(gòu)域，并解除MFN1的自抑制，有效促進(jìn)純化MFN1在體外的融合活性，并有助于線粒體相關(guān)疾病的治療。該成果發(fā)表于Nature Chemical Biology上，該文使用Octet® 檢測證明了S89直接結(jié)合于MFN1第二個(gè)螺旋束（HB2）內(nèi)的一個(gè)較松散區(qū)域。

硫化氫(H₂S)是一種重要的內(nèi)源性分子，具有抗氧化特性。山東大學(xué)婁紅祥/常文強(qiáng)組發(fā)現(xiàn)基因Cys4編碼胱硫氨酸β合成酶(CBS)，是白色念珠菌中主要的H₂S合成酶。敲除Cys4基因的白色念珠菌導(dǎo)致低致病性，提示CBS是一個(gè)很有前途的抗真菌靶點(diǎn)。Aminooxy-acetic acid (AOA)是一種小分子CBS抑制劑，在口咽念珠菌病(OPC)小鼠模型中具有良好的療效，提示CBS具有作為對抗真菌感染治療靶點(diǎn)的潛力。該成果發(fā)表于Science子刊。

Octet® 的小分子三元復(fù)合物檢測[5][6]

近年來，中國藥科大學(xué)藥學(xué)院王磊團(tuán)隊(duì)圍繞靶向分子伴侶系統(tǒng)相互作用的小分子藥物設(shè)計(jì)開展了大量研究工作，基于伴侶系統(tǒng)與底物識別機(jī)制提出了多種分子設(shè)計(jì)新策略并取得了多項(xiàng)重要研究成果，其中幾乎每項(xiàng)成果都運(yùn)用到了Octet® 非標(biāo)記分子互作系統(tǒng)^[7-11]。

胃癌細(xì)胞中 ASK1的過度磷酸化而導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖，共伴侶蛋白PP5是一種特異對ASK1去磷酸化的磷酸酶，通過將PP5的小分子配體和ASK1的小分子配體通過化學(xué)連接鏈相連，發(fā)現(xiàn)了作為PHORCs（磷酸酶募集嵌合體）的小分子DDO3711，可特異性將p-ASK1T838去磷酸化。本研究巧妙地設(shè)計(jì)小分子調(diào)控劑將其與過度磷酸化的底物蛋白相連，在不影響底物蛋白表達(dá)的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)了對其磷酸化過程的精準(zhǔn)調(diào)控。

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生物層干涉（BLI）技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)對相互作用更加定量化地測定，非常適合親和力比較低的化合物檢測。在傳統(tǒng)的方法中，化合物解離快、有洗滌等步驟，使得結(jié)合的小分子被洗掉后易產(chǎn)生假陰性結(jié)果；另外傳統(tǒng)方法多數(shù)需要標(biāo)記，可能會改變靶點(diǎn)分子的構(gòu)象，也會產(chǎn)生假陽性結(jié)果。SPR技術(shù)容易受到溶劑效應(yīng)影響，也不適合一些溶解性差的小分子。對比之下，生物層干涉（BLI）技術(shù)的非標(biāo)記和實(shí)時(shí)檢測可以克服傳統(tǒng)方法的弊端，使得小分子相互作用檢測結(jié)果更加真實(shí)可靠！