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| 摘要： 紐約大學醫(yī)學院的研究團隊進行了一個浩大的工程，對引發(fā)克羅恩病、多發(fā)性硬化癥和關節(jié)炎等炎癥疾病的 T 細胞進行了研究，揭示了這種細胞的分化過程及其影響臨床癥狀的機制。 “我們發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個與 T 細胞功能和發(fā)育有關的新基因，”文章共同作者，紐約大學基因組和系統(tǒng)生物學中心的副教授 Richard Bonneau 說。 |
紐約大學醫(yī)學院的研究團隊進行了一個浩大的工程，對引發(fā)克羅恩病、多發(fā)性硬化癥和關節(jié)炎等炎癥疾病的T細胞進行了研究，揭示了這種細胞的分化過程及其影響臨床癥狀的機制。
“我們發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個與T細胞功能和發(fā)育有關的新基因，”文章共同作者，紐約大學基因組和系統(tǒng)生物學中心的副教授Richard Bonneau說。“這一成果拓展了我們對免疫系統(tǒng)自我攻擊類疾病的理解，為相關新藥研發(fā)提供了基本框架。”
這些T細胞具有抵抗感染的作用，同時也可能引發(fā)炎癥損害組織，導致多種常見的炎癥疾病。在以免疫細胞為基礎的癌癥治療中，T細胞也非常關鍵。T細胞種類很多，而許多疾病的核心問題都與干細胞分化為T細胞的機制有關。
“我們?yōu)榱私庋装Y性T淋巴細胞已經(jīng)進行了多年的努力，”領導這項研究的紐約大學醫(yī)學院分子免疫學教授Dan Littman說，“這些細胞能保護我們免受微生物侵害，但同時也可能引起自體免疫疾病。”
“我們很幸運能夠組成一個包括免疫學家、計算機生物學家和基因組專家的研究團隊，一起來揭開T細胞之謎。從前我們所知的影響T細胞功能的基因很少，而現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個新基因可供進一步研究。我們希望這些新分子能夠成為相關疾病的‘阿喀琉斯之踵’，使這些疾病能夠被藥物一擊致命。”
這項發(fā)現(xiàn)發(fā)表在zui近一期的Cell雜志上，為了解T細胞調(diào)控網(wǎng)絡如何調(diào)節(jié)基因組表達打下了基礎，T細胞通過這樣的調(diào)控網(wǎng)絡將多種環(huán)境刺激因素與大量基因表達了起來。這種大型網(wǎng)絡是T細胞前體或干細胞決定其分化的必要核心。此外，研究人員通過計算機技術構(gòu)建了調(diào)控網(wǎng)絡的模型，可用于預測基因抑制藥物對不同T細胞的影響，幫助人們開發(fā)新的治療手段抵御相應疾病。
研究人員針對T-helper 17細胞（Th17）進行了研究，揭示了染色體上數(shù)千基因表達的調(diào)控機制。此前有研究表明Th17細胞與炎癥疾病有關，并確定了其中涉及促炎癥疾病的數(shù)百個基因。在這項研究中，研究人員將這些基因一一標注在細胞發(fā)育的時間軸上，并將這些信息整合入了一個完整的基因互作模型。
研究人員采用系統(tǒng)生物學方法，集中檢測了多種生物大分子，并獲取了細胞中的多種相互作用。該研究總共包括450組數(shù)據(jù)，每一組數(shù)據(jù)都包括了基因表達、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和橫跨數(shù)百萬位點的基因-染色體互用信息。這樣全面性的研究使人們得以在一個更廣闊的水平上認識關鍵性的生物學過程，這就好比從整體上研究汽車功能而非單獨關注頭燈、剎車或者駕駛桿之類的部件。
為了從這樣大量的數(shù)據(jù)中提取到有意義的結(jié)果，研究人員利用統(tǒng)計學技術在海量數(shù)據(jù)中建立了細胞調(diào)控網(wǎng)絡的模型。隨后，他們通過進一步的小鼠實驗來驗證該模型的準確性。他們在小鼠模型中找到了人類疾病的啟示，發(fā)現(xiàn)了炎癥疾病為何與大量基因有關的原因。研究人員通過模型鑒別了影響兩千多種基因表達并在Th17細胞調(diào)控中具有重要作用的基因。他們發(fā)現(xiàn)細胞調(diào)控網(wǎng)絡的核心集中了與炎癥疾病有關的大量基因，這些基因是在Th17細胞中控制基因表達或不表達的齒輪。這項研究將幫助人們開發(fā)控制炎癥的新治療方法。
原文摘要：
A Validated Regulatory Network for Th17 Cell Specification
Th17 cells have critical roles in mucosal defense and are major contributors to inflammatory disease. Their differentiation requires the nuclear hormone receptor RORt working with multiple other essential transcription factors （TFs）. We have used an iterative systems approach, combining genome-wide TF occupancy, expression profiling of TF mutants, and expression time series to delineate the Th17 global transcriptional regulatory network. We find that cooperatively bound BATF and IRF4 contribute to initial chromatin accessibility and, with STAT3, initiate a transcriptional program that is then globally tuned by the lineage-specifying TF RORt, which plays a focal deterministic role at key loci. Integration of multiple data sets allowed inference of an accurate predictive model that we computationally and experimentally validated, identifying multiple new Th17 regulators, including Fosl2, a key determinant of cellular plasticity. This interconnected network can be used to investigate new therapeutic approaches to manipulate Th17 functions in the setting of inflammatory disease.
