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激活人類基因中存在的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒會(huì)危害大腦正常發(fā)育
最近更新時(shí)間：2021-6-23
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自從我們的祖先在數(shù)百萬(wàn)年前感染了逆轉(zhuǎn)錄病毒以來(lái)，我們的基因中一直攜帶著這些病毒的成分，即人類內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（human endogenous retrovirus, HERV）。這些病毒成分在進(jìn)化過(guò)程中已經(jīng)失去了復(fù)制和感染的能力，但卻是我們基因構(gòu)成的一個(gè)組成部分。事實(shí)上，人類在非編碼部分擁有的HERV比編碼基因多五倍。
到目前為止，人們強(qiáng)烈關(guān)注HERV與疾病的發(fā)生或進(jìn)展之間存在的相關(guān)性。這就是為什么HERV的表達(dá)在病理來(lái)源的樣本中受到研究。雖然得到大量研究，但是HERV的生物學(xué)功能和疾病關(guān)聯(lián)性在很大程度上是難以捉摸的。比如，之前的研究并沒(méi)有提供關(guān)于HERV是疾病的原因還是后果的結(jié)論。
如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自德國(guó)和美國(guó)的研究人員利用讓人們能夠更深入了解HERV的作用機(jī)制及其功能的新技術(shù)，成功地證實(shí)了HERV激活對(duì)人類大腦發(fā)育的負(fù)面影響。
利用CRISPR技術(shù)，這些作者在人類胚胎干細(xì)胞中激活了一組特定的稱為HERV-K（HML-2） 的HERV，并讓這些干細(xì)胞產(chǎn)生了神經(jīng)元。HERV-K（HML-2）與神經(jīng)毒性有關(guān)，但對(duì)其作用或機(jī)制基礎(chǔ)沒(méi)有明確的認(rèn)識(shí)。他們發(fā)現(xiàn)HERV-K（HML-2）的轉(zhuǎn)錄激活會(huì)高度激活參與大腦發(fā)育的NTRK3基因和其他神經(jīng)退行性相關(guān)基因。結(jié)果就是，皮層神經(jīng)元，即我們大腦皮層中的神經(jīng)細(xì)胞，*失去了功能。較高的HERV-K（HML-2）轉(zhuǎn)錄改變了前腦類器官中的皮層形成。它們的發(fā)育與這個(gè)大腦區(qū)域的健康神經(jīng)元非常不同---軸突（神經(jīng)細(xì)胞的延伸）短得多，分枝少得多。因此，HERV-K（HML-2）的激活會(huì)損害皮層神經(jīng)元的發(fā)育，并最終影響大腦的發(fā)育。
這些作者還發(fā)現(xiàn)NTRK3的直接激活在表型上與HERV-K（HML-2）激活相似，在HERV-K（HML-2）激活的背景下降低NTRK3的水平可以恢復(fù)皮層神經(jīng)元的分化。
這項(xiàng)研究指出HERV-K（HML-2）的轉(zhuǎn)錄激活對(duì)皮層神經(jīng)元的發(fā)育和功能是不利的，但是這種影響是細(xì)胞類型*的，因?yàn)槎喟桶纺苌窠?jīng)元不受影響。
HERV-K（HML-2）的激活導(dǎo)致大腦皮層發(fā)育受損機(jī)制
由于神經(jīng)退行性疾病往往與幾組HERV的激活有關(guān)，因此HERV激活對(duì)皮層神經(jīng)元發(fā)育的負(fù)面影響是一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)。人們已經(jīng)知道，病毒、細(xì)菌和紫外線等環(huán)境因素可以激活不同的HERV，從而有可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生。這一知識(shí)反過(guò)來(lái)又使HERV在臨床應(yīng)用中更有意義。關(guān)閉不同的HERV可以為治療神經(jīng)退行性疾病患者開(kāi)辟一個(gè)新的研究領(lǐng)域。接著，這些作者將在疾病背景下研究HERV失活對(duì)神經(jīng)元的影響。
此外，這些研究結(jié)果提供了重要的跡象，表明表觀遺傳機(jī)制使得HERV在健康的大腦發(fā)育中得到控制。這些作者甚至猜測(cè)遭受控制的HERV在正常的大腦發(fā)育中具有功能性作用。他們指出，人類攜帶HERV大約有4000到7000萬(wàn)年了，并猜測(cè)它們的存在與人類的自然過(guò)程有關(guān)，否則人類就不會(huì)在進(jìn)化過(guò)程中保留它們這么久。在這個(gè)方向的進(jìn)一步基礎(chǔ)研究可能會(huì)發(fā)現(xiàn)HERV的新功能作用