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基因突變致蛋白質(zhì)合成異常 蛋白質(zhì)性質(zhì)是由DNA分子上堿基數(shù)量和順序決定的。如果DNA分子的堿基數(shù)量或順序發(fā)生變化，由它編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)就發(fā)生相應(yīng)的改變。由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子質(zhì)和量異常，從而引起機(jī)體功能障礙的一類(lèi)疾病稱(chēng)為分子?。╩olecular disease）。

　　分子病種類(lèi)很多,根據(jù)各種蛋白質(zhì)的功能可將分子病分為運(yùn)輸性蛋白病、凝血及抗凝血因子缺乏癥、免疫蛋白缺陷病、膜蛋白病、受體蛋白病等.

　　一、血紅蛋白病

　　血紅蛋白?。╤emoglobinopathy）是指由于珠蛋白分子結(jié)構(gòu)或合成量異常所引起的疾病。它是人類(lèi)孟德?tīng)柣蜻z傳病中研究得zui深入、zui透徹的分子病，是運(yùn)輸性蛋白病的代表，是研究人類(lèi)遺傳機(jī)理的模型。據(jù)估計(jì)，*有一億多人攜帶血紅蛋白病的基因，我國(guó)南方發(fā)病率較高，因此，血紅蛋白病是zui常見(jiàn)的遺傳之一。

　　（一）正常血紅蛋白的組成，結(jié)構(gòu)及遺傳控制

　　1．人類(lèi)血紅蛋白的組成和發(fā)育變化 每個(gè)紅細(xì)胞內(nèi)含有約28000萬(wàn)個(gè)血紅蛋白分子，每個(gè)分子由四個(gè)亞單位構(gòu)成，每一個(gè)單位由一條珠蛋白肽鏈和一個(gè)血紅素輔基組成，即血紅蛋白分子是由二對(duì)珠蛋白鏈構(gòu)成的球形四聚體（圖4－10）。其中一對(duì)是類(lèi)α鏈（α鏈和ξ鏈），由141個(gè)氨基酸組成；另一對(duì)是類(lèi)β鏈（ε、β、γ和δ鏈），由146個(gè)氨基酸組成。由這6種不同的珠蛋白鏈組合成人類(lèi)的6種不同的血紅蛋白，即Hb Gower1（ξ2ε2）、HbGower2、（α2ε2）、Hb Portland（ξ2γ2）、HbF（α2γ2）、HbA（α2β2）和HbA2（α2δ2）。其中γ鏈有兩種亞型，即Gγ2和Aγ2，因此HbF有兩類(lèi)：α2Gγ2和α2Aγ2，前者的第136位氨酸為甘氨酸，后者為丙氨酸。

　　上述各種血蛋白在發(fā)育的不同階段先后交替出現(xiàn)（圖4－11）。在胚胎發(fā)育早期，合成胚胎血紅蛋白HbGowerl、HbGower2和HbPortland。胎兒期（從8周至出生為止）主要是HbF。成人有3種血紅蛋白：HbA，占95％以上；HbA2，占2%-3.5%；HbF，少于1.5%。

　　2．人類(lèi)珠蛋白基因人類(lèi)珠蛋白基因分為兩類(lèi)：一類(lèi)是類(lèi)α珠蛋白基因簇（α-like globin gene cluster），包括ξ和α基因；另一類(lèi)是β珠蛋白基因簇（β-like globin gene cluster）,包括ε、γ（Gγ和Aγ）、δ和β基因。

　　（1）類(lèi)α珠蛋白基因：人類(lèi)α珠蛋白基因簇位于16p13，每條染色體上均有兩個(gè)α珠蛋白基因，因此，二倍體細(xì)胞中共有4個(gè)α基因，每個(gè)α基因幾乎產(chǎn)生等量的α珠蛋白鏈。此外，在類(lèi)α珠蛋白基因簇中，還包括兩個(gè)ξ基因和一個(gè)假基因Ψα，這些基因緊密連鎖其排列順序如圖4－12所示。

（2）類(lèi)β珠蛋白基因：人類(lèi)β珠蛋白基因簇分布于11p15，每條11號(hào)染色體上只有一個(gè)β珠蛋白基因，基因簇內(nèi)各成員也都緊密連鎖，其排列順序如圖4－12。類(lèi)β珠蛋白基因簇的排列順序與以育過(guò)程中的表達(dá)次序*一致。

　?。?）珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)：類(lèi)α與類(lèi)β珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)相似，都含有3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子（IVS2和IVS2）。α珠蛋白基因中的IVS1和117bp組成，位于31和32密碼子之間，IVS2由149或140bp組成，位于99和100密碼子之間。類(lèi)β基因中的IVS1含130bp，位于30和31密碼之間，IVS2大約含850bp，位于104和105密碼子之間。

　?。ǘ┭t蛋白病的分類(lèi)和分子基礎(chǔ)

　　基因突變致蛋白質(zhì)合成異常血紅蛋白病可分為兩大類(lèi)，即異常血紅蛋白病和地中海貧血。

　　1．異常血紅蛋白病 異常血紅蛋白（abnormal hemoglobin）是指由于珠蛋白基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常，如有臨床表現(xiàn)者稱(chēng)為異常血紅蛋白病或異常血紅蛋白綜合征。至今*已發(fā)現(xiàn)異常血紅蛋白471種。國(guó)內(nèi)已發(fā)現(xiàn)60種，其中20種是世界首報(bào)。盡管異常血紅蛋白種類(lèi)繁多，但僅約40％的異常血紅蛋白對(duì)人體有不同程度的功能障礙。

　　（1）異常血紅蛋白病的類(lèi)型：

　　1）鐮形細(xì)胞?。╯ickle cell disease）：此病主要見(jiàn)于黑人。該病系由于β鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代，形成HbS，導(dǎo)致電荷改變，在脫氧情況下HbS聚合形成長(zhǎng)棒狀聚合物，使紅細(xì)胞鐮變，由于鐮變引起血粘度增高，導(dǎo)致血管梗阻性繼發(fā)癥狀，一過(guò)性劇痛（肌肉骨骼痛、腹痛），急性大面積組織損傷，心肌梗塞可致死，鐮變細(xì)胞的變性降低還可引起溶血。HbS純合子（HbSHbS）表現(xiàn)為鐮形細(xì)胞性貧血，雜合子（HbAHbS）表現(xiàn)為鐮形細(xì)胞性狀，大部分無(wú)癥狀，但也可有輕度慢性貧血。

　　2）不穩(wěn)定血紅蛋白病（unstable hemoglobinpathies）:已發(fā)現(xiàn)的不穩(wěn)定血紅蛋白在80種以上。由于Hb不穩(wěn)定容易自發(fā)（或在氧化劑作用下）變性，形成變性珠蛋白小體（Heinz小體）。Heinz小體粘附紅細(xì)胞膜上，導(dǎo)致了離子通透性增加；另外，由于變形性降低，當(dāng)紅細(xì)胞通過(guò)微循環(huán)時(shí)，紅細(xì)胞被阻留破壞，導(dǎo)致血管內(nèi)、外溶血。不穩(wěn)定Hb病一般呈常染色體顯性遺傳（不*顯性），雜合子可有臨床癥狀，純合子可致死。臨床表現(xiàn)與Hb不穩(wěn)定程度、產(chǎn)生高鐵血紅蛋白的多少以及不穩(wěn)定Hb的氧親和力大小有關(guān)。輕者僅在服用磺胺等藥物或有感染時(shí)溶血；重者需反復(fù)輸血才能維持生命。

　　基因突變致蛋白質(zhì)合成異常3）血紅蛋白Ｍ?。℉bM）：HbM是因肽鏈中與血紅素鐵原子連接的組氨酸或鄰近的氨基酸發(fā)生了替代，導(dǎo)致部分鐵原子呈穩(wěn)定的高鐵狀態(tài)，從而影響了正常的帶氧功能，使組織供氧不足，導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)紫紺和繼發(fā)性紅細(xì)胞增多。本病呈常染色體顯性遺傳，雜合子HbM含量一般在30％以內(nèi)，可引起紫紺癥狀。

　　4）氧親和力改變的血紅蛋白?。哼@類(lèi)血紅蛋白病是指由于肽鏈上氨基酸替代而使血紅蛋白分子與氧的親和力增高或降低，致運(yùn)輸氧功能改變。如引起Hb與氧親和力增高，輸送給組織的氧量減少，導(dǎo)致紅細(xì)胞增多癥；如引起Hb與氧親和力降低，則使動(dòng)脈血的氧飽和度下降，嚴(yán)重者可引起紫紺癥狀。

　?。?）異常血紅蛋白的分子基礎(chǔ)：異常血紅蛋白的發(fā)生涉及基因突變的各種類(lèi)型，概括舉例如下。

　　1）單個(gè)堿基置換：大多數(shù)異常血紅蛋白是由于珠蛋白基因發(fā)生單個(gè)堿基置換所致，其中多為錯(cuò)義突變。

　?、馘e(cuò)義突變：例如鐮形細(xì)胞貧血是β基因第6位密碼子GAG變成GTG。中國(guó)人較常見(jiàn)的HbE是β基因第26位密碼子由GAG（谷）→AAG（賴）所致。

　?、跓o(wú)義突變：例如HbMckees-Rock,其β鏈只有144個(gè)氨基酸組成，原因是β基因第145位酪氨酸密碼子TAT改變?yōu)榻K止密碼子TAA，使肽鏈合成提前終止。

　?、劢K止密碼突變：例如Hb Constant Spring就是由于α珠蛋白基因第142位終止密碼子TAA（mtRNA為UAA）突變?yōu)镃AA（谷氨酰胺），結(jié)果α延長(zhǎng)為172個(gè)氨基酸，這種突變基因轉(zhuǎn)形成的mRNAI不穩(wěn)定，所以導(dǎo)致α鏈合成減少，表現(xiàn)為α＋地中海貧血。

　　2）移碼突變：例如Hb Wagne是由于α鏈第138位絲氨酸密碼子UCC丟失一個(gè)C，致使其3’端堿基順序依次位移，重新編碼，第142位終止信號(hào)變?yōu)榭勺x密碼，致使翻譯至147位才終止（圖4－13）。

　　3）整碼突變：例如Hb Gum Hiu是β鏈缺失第91－95氨基酸（亮－組－半胱－門(mén)冬－賴），但其前后氨基酸順序正常（圖4－13）。

4）融合基因：例如Hb Lepore的類(lèi)β鏈?zhǔn)怯?delta;鏈和β鏈連接而成，肽鏈的N端像δ鏈，C端像β鏈，故稱(chēng)為δβ鏈，相反，Hb反Lepore（Hb anti-Lepore）其N(xiāo)端像β鏈，C端卻像δ鏈，稱(chēng)為βδ鏈。這是由于染色體的錯(cuò)配聯(lián)會(huì)和不等交換而形成的融合基因（fusion gene）（圖4－14）?！?br />