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維也納醫(yī)科大學和維也納大學:如何操縱造血干細胞啟動和休眠?
閱讀：1629 發(fā)布時間：2018-5-29恒遠zuixin報道:造血干細胞（hematopoietic Stem Cells，HSCs）生產血液和免疫細胞。維也納醫(yī)科大學和維也納大學合資公司Max F. Perutz Laboratories的Manuela Baccarini課題組在《Cell Stem Cell》發(fā)文，揭示了調節(jié)HSCs激活和休眠微妙平衡的細胞內信號。
當血液流遍全身，它將重要的物資（如氧氣和營養(yǎng)物質）輸送給細胞和組織?；?、放療和失血均會導致血液循環(huán)系統(tǒng)赤字。這時候，骨髓中一類特殊細胞，人稱造血干細胞（HSCs）能迅速生產紅細胞和免疫細胞補給循環(huán)系統(tǒng)虧損。
通常處于休眠狀態(tài)的HSCs，在為了補償失血時，開始主動地自我更新并分化為所有血細胞類型。在任務完成后，它們又很快回到休眠狀態(tài)，以避免精疲力竭的過度消耗。HSCs在啟動與休眠兩個狀態(tài)之間的調節(jié)非常微妙，任何一個小的傾斜都會造成災難后果，zui壞的情況是導致生命體死亡。
如今，Manuela Baccarini課題組發(fā)現(xiàn)了這種微妙平衡背后的機制，文章一作Manuela Baccarini解釋道：“雖然我們早就知道活化與返回休眠之間的平衡是存在的、且必要的，但是，我們一直不知道保持這一平衡的參與者都有哪些。”這篇新論文奠定了應激誘導血液生產過程的調節(jié)者們和它們的工作細節(jié)。
已知PI3K/AKT/mTORC1信號通路驅動HSCs激活，然而，科學家們對驅動HSCs休眠的細胞內信號仍知之甚少。研究人員發(fā)現(xiàn)，在HSCs緊急造血過程中，MEK/ERK通路和PI3K通路被同步激活，依賴于激活的ERK的 MEK1磷酸化反饋自動抵消了AKT/mTORC1的活化 。
“兩條關鍵的細胞內信號通路幾乎總是平行激活，只需一個反饋回路就能使HSCs保持平衡。它的妙處在于，系統(tǒng)的重置與啟動它的刺激無關，”Manuela Baccarini說。
為了證明這一點，研究人員利用遺傳手段和化學方法去除了反饋回路中的一個參與者，結果平衡發(fā)生了偏移，導致HSCs的無限激活、HSC儲備衰竭，zui終無力生產足夠血細胞補償損失。
這些結果表明，為癌癥治療而開發(fā)的MEK抑制劑藥物也許對控制HSC活化具有額外功效，這些藥物或許可被用來調動衰老動物體內的“懶惰”HSCs，讓它們啟動活化。
文章要點：
1.在造血過程中，MEK/ERK和AKT/mTORC1被可逆地激活
2.在應激造血條件下，MEK1可阻止HSC耗竭
3.ERK對 MEK1的反饋磷酸化限制了AKT/mTORC1的活化
4.ERK介導的MEK1磷酸化使激活的HSCs返回休眠狀態(tài)
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