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2019年4月9日，北京化工大學(xué)袁其朋教授與劉惠玉教授合作開發(fā)了一種用于局部熱化療的近紅外光激活外源酶-原位生藥治療方式，在化學(xué)期刊Angew. Chem. Int. Ed.在線發(fā)表，IF=12.102。論文作者為北京化工大學(xué)博士生研究生程立和碩士研究生張鳳榮，通訊作者為袁其朋教授和劉惠玉教授。

    基本信息   

題目：

NIR-Triggered Exogenous Enzymes to Convert Prodrugs for Locoregional Chemo-Photothermal Therapy

期刊：

Angew. Chem. Int. Ed.

影響因子：

12.102

作者：

北京化工大學(xué)博士生研究生程立和碩士研究生張鳳榮為共同作者

作者單位：北京化工大學(xué)

  索萊寶合作產(chǎn)品：

  抗體產(chǎn)品  

  其他產(chǎn)品  

  研究背景和摘要  

前藥是一種常見的腫瘤化療治療策略。利用腫瘤組織中過表達(dá)的酶幫助前藥在腫瘤部位特異性轉(zhuǎn)化。然而，這種前藥轉(zhuǎn)化治療策略依然受限于內(nèi)源酶種類少、可調(diào)節(jié)性差等。為了擴(kuò)大前藥的范圍，研究人員嘗試采用MOF、有機(jī)聚合物等載體將外源酶靶向遞送腫瘤部位。但酶的不可控釋放依然是不可忽視的限制性因素。

近，近紅外（NIR）光介導(dǎo)的納米藥物控制釋放受到了相當(dāng)多的關(guān)注。受納米粒子的光熱特性的啟發(fā)，該研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種NIR光控酶載體，其可在遞送過程中掩蓋酶活性并通過安全、有效、可追蹤的途徑實(shí)現(xiàn)酶在腫瘤部位的積累。

  研究內(nèi)容和成果  

袁其朋教授與劉惠玉教授設(shè)計(jì)合成的近紅外光響應(yīng)的外源酶-前藥遞送系統(tǒng)，借助具有近紅外區(qū)域吸收特性的蜂窩狀納米多孔脂質(zhì)體金來包封外源酶，使其可在酶活屏蔽狀態(tài)下通過被動靶向效應(yīng)遞送腫瘤部位，在并通過808nm的激光刺激下實(shí)現(xiàn)腫瘤部位原位生藥。與此前的酶-前藥治療方式相比，該技術(shù)具有如下優(yōu)勢：

1. 封裝于脂質(zhì)體金內(nèi)的外源遞送酶可有效屏蔽酶活，避免了全身響應(yīng)造成的系統(tǒng)毒性，同時(shí)延長酶的血液循環(huán)時(shí)間；

2. 近紅外光激活外源酶在腫瘤部位釋放，增強(qiáng)了前藥的轉(zhuǎn)化效率以及原位生藥的血藥濃度；

3. 由近紅外刺激脂質(zhì)體金引發(fā)的溫?zé)嵋约澳[瘤部位固有的微酸環(huán)境可以提升酶的催化活性。

成果1：材料制備與光熱性能表征

作者先利用脂質(zhì)體包裹黑芥子酶(myrosinase,MYR)，得到MYR@Liposome。之后，在其表面原位還原生長金顆粒，在脂質(zhì)體表面形成致密的納米金層，從而制備得到直徑在190 nm左右，且具有明顯光熱響應(yīng)性的包裹酶的脂質(zhì)體金納米顆粒（MYR@HGNs）。

MYR@HGNs的結(jié)構(gòu)、形貌表征以及光熱性能測試

成果2：材料酶學(xué)性能表征

通過對MYR@HGNs的酶學(xué)進(jìn)行測試發(fā)現(xiàn)，在NIR光照射之后，MYR可以迅速從MYR@HGNs中釋放并在腫瘤的微酸環(huán)境與NIR光照引起的高溫環(huán)境下，將前藥蘿卜硫苷(glucoraphenin,GRE)轉(zhuǎn)化為藥物萊菔素(sulforaphene,SFE)。

MYR@HGNs的酶學(xué)性質(zhì)表征

成果3：體外抗癌機(jī)理探究

通過體外抗癌活性測試發(fā)現(xiàn)，在NIR光照射之后，MYR@HGNs + GRE具有顯著的抗癌活性。作者為探究這種熱化療的抗癌機(jī)理，先測試了其對腫瘤細(xì)胞ROS水平的影響。由結(jié)果可以看出，在有SFE生成的組內(nèi)，細(xì)胞的ROS水平顯著增加，而光熱對其沒有影響。之后，作者測試了其對PI3K-AKT信號通路的影響。結(jié)果顯示SFE可通過抑制PI3K-AKT信號通路誘導(dǎo)4T1細(xì)胞凋亡，而熱療因?yàn)镠sp90的保護(hù)作用不能影響p-AKT的水平。但在終治療組中SFE可以通過抑制Hsp90的功能，增強(qiáng)PTT的治療效果，達(dá)到化療與熱療相互協(xié)同的效果。

MYR@HGNs的體外治療測試與機(jī)理探究

成果4：體內(nèi)聯(lián)合治療效果分析

在小鼠移植瘤模型實(shí)驗(yàn)中，終治療組在僅經(jīng)過單次之后即做到的*，且在各組織器官中均未顯示出任何毒性。

MYR@HGNs的體內(nèi)抗癌活性研究

本團(tuán)隊(duì)成功制備了一種通過近紅外激光作為激發(fā)器的新型局部熱化療系統(tǒng)，采用光熱響應(yīng)納米酶載體MYR@HGNs，在掩蓋酶活的同時(shí)被動腫瘤靶向腫瘤部位，之后在NIR激光照射下原位釋放MYR。借助腫瘤部位特定微酸環(huán)境以及材料光熱效應(yīng)，MYR的催化效率得以提高并誘導(dǎo)更多的前藥GRE轉(zhuǎn)化成SFE，實(shí)現(xiàn)了高腫瘤抑制率。相信這一NIR光控外源酶遞送策略可為拓寬前藥的選擇范圍以及腫瘤治療開辟新的研究思路。

    研究結(jié)論   

本團(tuán)隊(duì)成功制備了一種通過近紅外激光作為激發(fā)器的新型局部熱化療系統(tǒng)，采用光熱響應(yīng)納米酶載體MYR@HGNs，在掩蓋酶活的同時(shí)被動腫瘤靶向腫瘤部位，之后在NIR激光照射下原位釋放MYR。借助腫瘤部位特定微酸環(huán)境以及材料光熱效應(yīng)，MYR的催化效率得以提高并誘導(dǎo)更多的前藥GRE轉(zhuǎn)化成SFE，實(shí)現(xiàn)了高腫瘤抑制率。相信這一NIR光控外源酶遞送策略可為拓寬前藥的選擇范圍以及腫瘤治療開辟新的研究思路。

    頒發(fā)獎學(xué)金   

為了祝賀和感謝該文章研究團(tuán)隊(duì)的科研成果和刻苦專研，特頒發(fā)索萊寶獎學(xué)金證書，并給予1200元人民幣的現(xiàn)金獎勵。北京化工大學(xué)碩士研究生張鳳榮為獲獎代表領(lǐng)證書和獎勵金。索萊寶獎學(xué)金計(jì)劃項(xiàng)目是為表達(dá)感謝和回饋廣大客戶的支持特設(shè)專項(xiàng)。2019年索萊寶獎學(xué)金計(jì)劃項(xiàng)目獎金池20萬人民幣，靜等各位科研小伙伴們前來申領(lǐng)。

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