Nutlin-3  890090-75-2

Nutlin-3
分子式：C30H30Cl2N4O4   分子量：581.5
 
產(chǎn)品描述
Nutlin-3是有效的，選擇性Mdm2(依賴環(huán)指狀的泛素蛋白連接酶和p53)拮抗劑，IC50為90 nM; 作用于p53缺陷的細胞，穩(wěn)定p73。
靶點
MDM-2
         
IC50
90 nM
         
體外研究
Nutlin-3有效抑制MDM2-p53相互作用，IC50 為 90 nM, 導(dǎo)致p53通路激活。Nutlin-3 處理含野生型p53的細胞，如HCT116, RKO 和SJSA-1,誘導(dǎo)MDM2 和p21表達, 且具有有效的抗增殖活性，IC50 為~1.5 μM, 但是作用于含突變型p53的細胞系 SW480和 MDA-MB-435沒有效果。10 μM Nutlin-3處理 SJSA-1細胞48小時，顯著誘導(dǎo)caspase依賴的細胞凋亡，凋亡達~45%。雖然Nutlin-3也抑制人皮膚 (1043SK) 和小鼠胚胎 (NIH/3T3) 的生長和活力，IC50分別為2.2 μM 和1.3 μM, 10 μM Nutlin-3處理一周后仍保留細胞活力，而3 μM Nutlin-3 處理SJSA-1細胞后，細胞則無活力。Nutlin-3 不誘導(dǎo)p53在關(guān)鍵絲氨酸殘基的磷酸化，在特定DNA結(jié)合序列沒有區(qū)別，且與基因毒性藥物Doxorubicin和Etoposide誘導(dǎo)的磷酸化p53相比， 使p53靶點基因轉(zhuǎn)活，說明 p53 在關(guān)鍵絲氨酸殘基的磷酸化對轉(zhuǎn)錄激活和凋亡是非必需的。雖然與MDM2相比，Nutlin-3 與MDMX 結(jié)合的效率低一點, Nutlin-3作用于視網(wǎng)膜母細胞瘤細胞(Weri1)，能抑制MDMX–p53相互作用，且誘導(dǎo) p53通路，IC50為0.7 μM。30 μM Nutlin-3作用于無野生型p53的細胞，也擾亂內(nèi)源性p73-HDM2 相互作用，且增強p73穩(wěn)定性和促凋亡活性, 導(dǎo)致細胞生長受抑制，和誘導(dǎo)凋亡
體內(nèi)研究
Nutlin-3 按200 mg/kg 劑量口服處理，每天兩次，持續(xù)3周，顯著抑制SJAS-1移植瘤生長，抑制達90%, 而Doxorubicin抑制81%腫瘤生長。
溶解性
DMSO 100 mg/mL，水 <1 mg/mL，乙醇 30 mg/mL
穩(wěn)定性
2年 -20°C粉狀，6月-80°C溶于DMSO