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有機陰離子轉運體（organic anion transporters，OATs）是一類重要的攝取型轉運體，屬于兩親性溶質轉運蛋白（SLC）家族，其有多個亞型。有機陰離子轉運體在體內介導多種小分子內源性物質的轉運，在維持機體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用。OATs已被證明具有廣泛的底物特異性，并且底物常常重疊，故OATs可能會引起藥物相互作用。美國、歐洲和中國的藥品監(jiān)管部門相繼出臺指導原則，建議體外評估OAT1和OAT3轉運體與受試藥物之間潛在的相互作用，為體內研究提供參考。鑒于此，IPHASE作為體外研究生物試劑yin領者，繼成功研發(fā)OAT1轉運體細胞后，又成功構建瞬時轉染重組OAT3轉運體細胞，助力新藥研發(fā)。

OATs轉運體

有機陰離子轉運體（organic anion transporters，OATs）屬于溶質轉運體（SLC）家族，主要負責陰離子和兩性離子有機分子（包括內源性物質和許多藥物）的跨膜運輸，在維護機體內環(huán)境穩(wěn)定的生理活動中發(fā)揮著至關重要的作用。截至目前，研究發(fā)現(xiàn)SLC家族OAT轉運體包括OAT1-OAT10和尿酸轉運體（URAT1），各亞型之間具有高度同源性。OATs約由540~560個氨基酸組成，共有12個跨膜結構域，游離的羧基和氨基定位在胞內側。在第1個和第個跨膜域之間有一個大的疏水環(huán)，環(huán)上有很多糖基化位點，而在胞內有一個含有多個磷酸化位點的疏水環(huán)。OATs的預測拓撲結構示意圖如圖1所示。

圖1 OATs的預測拓撲結構示意圖

來源：The Organic Anion Transporter (OAT) Family: A Systems Biology Perspective

OATs各亞型在體內的分布是有差異的。OAT1主要位于腎臟；OAT2在腎臟表達較少，主要位于肝臟；OAT3主要位于腎臟，大腦脈絡叢、視網膜等也有表達；OAT4主要位于胎盤、腎臟及腦內；OAT5、OAT6、OAT9分別位于大鼠腎臟、鼻黏膜及睪丸、肝臟；OAT7主要位于腎臟；OAT8主要分布于大鼠腎臟；OAT10在腎臟、腦、小腸和結腸中均有表達；URAT1主要分布于人和小鼠腎臟；表1總結了OATs在人、大鼠和小鼠體內的組織分布情況。

表1 OAT轉運體在人、大鼠和小鼠體內的組織分布

信息來源：疾病狀態(tài)下有機陰離子轉運體表達和功能的變化及其機制研究進展

由此可看出，OATs主要分布于腎組織，其主要成員OAT1和OAT3多在腎近曲小管上皮細胞基底膜側表達，介導眾多內、外源性有機陰離子型化合物（包括環(huán)境毒素、藥物及其代謝產物）從細胞外液或血液進入腎小管腔上皮細胞，再由其他外排性轉運體將它們分泌送入腎小管腔，以便經尿液排出體外，即OATs在排泄體內陰離子型外源物和代謝廢棄物、毒物、藥物及其代謝物的過程中具有不可替代的作用。

OAT3轉運體

有機陰離子轉運體3(organic anion transporter3,OAT3)是由溶質載體家族22A8(SLC 22A8)基因編碼的攝取型轉運體，是人腎臟組織OATs家族中分布最為廣泛的轉運體，主要表達在腎小管基底外側膜上，介導體內許多內源性物質及外源性藥物攝取進入腎臟，在其底物的腎排泄過程中發(fā)揮重要作用。OAT3的底物覆蓋范圍非常廣泛，包括對氨基馬尿酸（PAH）、環(huán)核苷酸（cAMP、cGMP）、膽鹽、激素（可的松、DHEAS、E3S）、前列腺素（PGE2、PGF2α）、尿酸、神經遞質代謝產物（高香草酸、5-羥基吲哚乙酸、多巴克、香草扁桃酸、喹啉酸、犬尿喹啉酸）、甲氨蝶呤、水楊酸、齊多夫定、伐昔洛韋、抗生素（青霉素G、羧基氟喹諾酮）、降血脂藥（瑞舒伐他汀、普伐他?。⒚咕舅氐?。OAT3和OAT1之間具有高度同源性，故其具有廣泛的共同底物，如頭孢類抗生素、抗病du藥物( 阿德福韋、西多福韋、替諾福韋) 、麥考酚酸及其代謝物、黃酮類等。

由于OATs底物的廣泛性，并且底物常常重疊，故OATs可能會引起藥物相互作用。在聯(lián)合用藥方案中，底物可能彼此競爭結合轉運蛋白，使藥物清除率降低，藥物在體內積累，從而導致潛在的不良反應。有研究顯示，丙磺舒、水楊酸鹽、PAH可降低甲氨蝶呤的腎臟清除率；吉非貝齊及其代謝物可抑制人OAT3介導的普伐他汀的運輸，這可能導致普伐他汀的積累和副作用的發(fā)生。另有文獻報道，質子泵抑制劑蘭索拉唑與抗葉酸藥物培美曲塞均通過腎臟OAT3分泌消除，蘭索拉唑通過抑制培美曲塞的腎臟消除，增加培美曲塞的血漿濃度，進而加重培美曲塞的血液毒性。此外，法莫替丁的腎小管清除主要經OAT3介導，其與丙磺舒合用時，丙磺舒能競爭性抑制OAT3活性，使法莫替丁腎清除率降低，在體內積累產生毒性。

由此可見，轉運體介導的藥物相互作用會導致臨床上藥物在機體內的處置發(fā)生顯著變化，可直接或間接地影響藥效，嚴重者甚至會誘發(fā)毒性。因此，美國、歐洲和中國的藥品監(jiān)管部門相繼出臺指導原則，建議評估OAT1和OAT3轉運體介導的藥物相互作用，為體內研究提供參考（表2）。

表2 各國藥品管理局對轉運體研究的建議

“√”必須考慮；“×”不考慮

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鑒于此，IPHASE作為體外研究生物試劑yin領者，憑借先進的設備、專業(yè)的技術人員和多年研發(fā)經驗，繼成功研發(fā)OAT1轉運體細胞后，再次以HEK293為細胞載體，成功構建瞬時轉染重組OAT3轉運體細胞。IPHASE技術人員以終濃度為1μM的普伐他汀鈉為底物，通過LC-MS/MS檢測空載細胞HEK293和轉運體細胞OAT3細胞對普伐他汀鈉的代謝能力，結果顯示轉運體細胞OAT3底物轉運能力為HEK293細胞底物轉運能力的15倍，高于《藥物相互作用指導原則（試行）》規(guī)定的2倍，表明OAT3轉運體細胞模型構建成功，滿足藥物研發(fā)要求。

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參考資料：

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