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多肽是由多個(gè)氨基酸通過(guò)肽鍵連接而形成的一類化合物，通常由10~100個(gè)氨基酸分子組成，其連接方式與蛋白質(zhì)相同，相對(duì)分子量低于10 kDa，因其具有廣泛的生理調(diào)節(jié)作用、顯著的活性、高選擇性和低毒性等特點(diǎn)，已成為藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一，目前已廣泛應(yīng)用于腫瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的預(yù)防、治療和診斷，具有廣闊的開(kāi)發(fā)前景。然而，多肽藥物也有不可忽視的缺點(diǎn)，其化學(xué)與生理穩(wěn)定性都較差，容易受到體內(nèi)蛋白水解酶的降解，給多肽藥物的研發(fā)帶來(lái)了很多挑戰(zhàn)。本文將從多肽類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)層面進(jìn)行淺析，了解多肽類藥物體外ADME研究策略，確定多肽類藥物基礎(chǔ)體外研究模型，助力多肽類藥物早期研發(fā)！

多肽類藥物簡(jiǎn)介

1922年“治療性胰島素”問(wèn)世，揭開(kāi)了多肽類藥物的研發(fā)熱潮。“α-氨基酸”脫水縮合的產(chǎn)物稱為“肽”，通常將由2~20個(gè)氨基酸組成的肽稱為寡肽；20~50個(gè)氨基酸組成的肽稱為多肽。多肽的連接方式與蛋白質(zhì)間相同，但FDA將蛋白質(zhì)定義為“具有明確序列且大小大于40個(gè)氨基酸的聚合物”。因此，小于蛋白質(zhì)定義的多肽氨基酸聚合物仍可按照小分子藥物進(jìn)行監(jiān)管。大多數(shù)多肽以細(xì)胞外分子為靶點(diǎn)。細(xì)胞外分子靶點(diǎn)主要是G蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptor，GPCR）。GPCR家族是最大的受體家族，已經(jīng)確定的家族成員大約有800~1000個(gè)。GPCR在現(xiàn)代藥物開(kāi)發(fā)中占據(jù)極其重要的地位，現(xiàn)代藥物約50%都是以GPCR為靶點(diǎn)。這些GPCR的共同特點(diǎn)是都有七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。GPCR信號(hào)一般是通過(guò)細(xì)胞外的配體與這些GPCR相互作用，引起GPCR的構(gòu)象變化，通過(guò)激活三聯(lián)體G蛋白調(diào)控GPCR下游的各種信號(hào)路經(jīng)。GPCR家族中的一些受體在特定組織細(xì)胞內(nèi)異常表達(dá)，調(diào)控人體正常的或者異常的生理功能，是藥物開(kāi)發(fā)的潛在對(duì)象。一些GPCR的配體是小分子多肽，對(duì)這些多肽的改造和修飾成為多肽藥物開(kāi)發(fā)的最主要方向之一。而少于10%的是以細(xì)胞內(nèi)（intracellular）分子為靶點(diǎn)。多肽藥物主要來(lái)源于內(nèi)源性多肽或其它外源性多肽。前者為人體固有的內(nèi)生性多肽，如腦啡肽、胸腺肽、胰臟多肽等；后者如蛇毒、唾液酸、蜂毒、蛙毒、蝎毒、水蛭素、竽螺毒素衍生物和蒼蠅分泌的殺菌肽等。隨著新藥研發(fā)的不斷深入，多肽藥物的開(kāi)發(fā)已經(jīng)發(fā)展到疾病防治的各個(gè)領(lǐng)域如抗腫瘤多肽、抗病毒多肽、多肽疫苗、細(xì)胞因子模擬肽、抗菌活性肽、診斷用多肽、減肥用多肽等。

多肽藥物易于合成改造和優(yōu)化結(jié)構(gòu)，能很快確定其藥用價(jià)值。多肽藥物同大分子蛋白質(zhì)相比，因其化學(xué)合成技術(shù)相對(duì)成熟，所以成本更低；同小分子藥物相比，具有用量少、選擇性強(qiáng)、特異性好、作用效果好及副作用小等特點(diǎn)。以下為三種藥物的優(yōu)、缺點(diǎn)對(duì)比總結(jié)表[2]。

目前多肽藥物的開(kāi)發(fā)已經(jīng)發(fā)展到疾病防治的各個(gè)領(lǐng)域，因此，了解多肽的藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)于多肽類藥物開(kāi)發(fā)具有重要意義。

多肽藥物體外藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

由前文可知多肽、小分子及大分子間均有不同的藥代動(dòng)力學(xué)特性，因此在設(shè)計(jì)多肽藥物時(shí)，對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）進(jìn)行研究至關(guān)重要?？诜o藥由于其給藥途徑簡(jiǎn)單、方便且易于患者接受，往往是多數(shù)藥物設(shè)計(jì)時(shí)的首要選擇。但多肽類藥物的口服給藥存在以下限制：①胃腸道降解；②相對(duì)分子量大，胃腸粘膜的穿透性差；③形成多聚體；④肝臟的首過(guò)代謝作用。一般多肽藥物的口服吸收率都小于2%，生物利用度極低，使得口服給藥成為生物技術(shù)藥物難度最大的給藥途徑。目前多肽藥物常用的給藥途徑包括注射、鼻黏膜、肺部、直腸、口腔粘膜及皮膚等系統(tǒng)。而多肽藥物的吸收方式主要為液體的對(duì)流、被動(dòng)擴(kuò)散和受體介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)三種。除寡肽外，多肽的分子量較小分子量明顯較大，通常大于1000 Da，且極性更大，其被動(dòng)擴(kuò)散速率相對(duì)較慢；而分子量在5000~12000 Da的多肽則通過(guò)淋巴系統(tǒng)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收。多肽類藥物在體內(nèi)代謝穩(wěn)定性差，一般會(huì)產(chǎn)生首過(guò)效應(yīng)，且表觀分布容積小，其主要隨血液循環(huán)分布到血漿、肺、肝、胰腺、腎和皮膚等組織器官中。藥物的吸收會(huì)直接影響其在體內(nèi)的分布情況。多肽藥物的吸收與其分子量有極大關(guān)系，藥物可從血液被動(dòng)運(yùn)輸轉(zhuǎn)運(yùn)至淋巴液，因此血藥濃度一般高于淋巴液中的濃度[3]。同時(shí)，由于肽類較高的氫鍵結(jié)合力和較低的親脂性，多數(shù)的多肽都具有較低的膜滲透性，往往被限制在胞外空間。此外，人血清蛋白（Human Serum Albumin，HSA）與多肽的結(jié)合能力強(qiáng)，生理濃度高，是心血管系統(tǒng)zui豐富的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可作為內(nèi)源化合物或外源性藥物的載體，其對(duì)多肽分布的影響也較大[4]。多肽藥物主要通過(guò)蛋白酶降解、細(xì)胞內(nèi)吞及靶點(diǎn)介導(dǎo)的藥物消除等三種主要方式進(jìn)行代謝[5]。蛋白酶廣泛存在于肝、腎、胃、腸、肺、血液、內(nèi)皮、皮膚組織及其它組織和器官中，可進(jìn)一步分為內(nèi)肽酶和外肽酶兩類。多肽的水解通常由內(nèi)向外展開(kāi)，先由內(nèi)肽酶將多肽水解成寡肽，而后由外肽酶進(jìn)一步降解。其中，某些多肽類藥物的代謝產(chǎn)物也可由CYP450酶分解代謝。而針對(duì)相對(duì)分子量較大的肽可內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞后被溶酶體降解，分子量<500 Da的肽被內(nèi)吞進(jìn)細(xì)胞后通過(guò)內(nèi)體-溶酶體途徑消除。最后則是多肽類藥物通過(guò)特異性地抗原/靶點(diǎn)結(jié)合，通過(guò)內(nèi)化作用進(jìn)行藥物代謝消除。

多肽的分子量一般小于10 kDa，而小于50 kDa的分子均可通過(guò)腎臟進(jìn)行濾過(guò)清除，腎小球空隙約為8nm。通常，多肽分子越小，腎清除率越大。對(duì)于多肽而言，通過(guò)胞吞和溶酶體降解清除，水解成小肽和氨基酸；而分子量較小的多肽會(huì)通過(guò)外肽酶水解成氨基酸，再特異性被重新吸收進(jìn)入機(jī)體；也可先斷裂為小肽，再轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)被水解。因此，綜上所述，多肽藥物具有不同于其它藥物的ADME特性，對(duì)于其藥物早期研發(fā)階段應(yīng)該選擇合適的體外代謝模型，更有助于早期藥物開(kāi)發(fā)研究。

多肽藥物體外ADME研究模型

多肽藥物具有靶點(diǎn)豐富、生物活性高、特異性強(qiáng)及副作用小等優(yōu)點(diǎn)，但其同樣存在化學(xué)、生理穩(wěn)定性差，易受到蛋白水解酶降低，造成口服吸收困難、代謝快及半衰期短等不可忽視的問(wèn)題。因此，合理的體外藥代動(dòng)力學(xué)研究有利于優(yōu)化多肽藥物的結(jié)構(gòu)、評(píng)估合適的代謝途徑和確定與人體內(nèi)zui接近的種屬，為多肽藥物的設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)提供重要指導(dǎo)。常見(jiàn)的多肽藥物體外ADME研究模型如下：

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因此，IPHASE作為體外研究生物試劑引ling者，緊隨藥物開(kāi)發(fā)前沿，針對(duì)多肽藥物體外ADME研究方向，研發(fā)了多種類、多層次、多領(lǐng)域的體外生物試劑，助力多肽藥物開(kāi)發(fā)研究！

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參考文獻(xiàn)：[1] 藥明康德，《藥物代謝與動(dòng)力學(xué)：前沿、策略與應(yīng)用實(shí)例》。[2] La Manna S, Di Natale C, Florio D, et al. Peptides as therapeutic agents for inflammatory-related diseases[J]. International journal of molecular sciences, 2018, 19(9): 2714.[3] Lagoutte R, Patouret R, Winssinger N. Covalent inhibitors: an opportunity for rational target selectivity[J]. Current opinion in chemical biology, 2017, 39: 54-63.[4] Tiwari N. Characterization of antigen processing and presentation by peptide-linked MHC class I molecules[D]. , 2005.[5] Datta-Mannan A. Mechanisms influencing the pharmacokinetics and disposition of monoclonal antibodies and peptides[J]. Drug Metabolism and Disposition, 2019, 47(10): 1100-1110.

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