近年來，腫瘤免疫療法在癌癥治療中非?；馃?。腫瘤免疫學(xué)治療的目的是激發(fā)或調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞。隨著免疫治療的興起也推動(dòng)了腫瘤研究的發(fā)展，但是由于人源化體系的復(fù)雜性、免疫系統(tǒng)的部分或無效重組建等問題，致使免疫腫瘤模型面臨著巨大的挑戰(zhàn)，臨床上迫切需要能夠用于個(gè)體化驗(yàn)證療效的體外模型。類器官的出現(xiàn)給腫瘤免疫治療提供了新的契機(jī)，然而，現(xiàn)有的類器官中缺乏免疫細(xì)胞限制了其發(fā)展。
一項(xiàng)發(fā)表于頂刊Cell題為《Generation of Tumor-Reactive T Cells by Co-culture of Peripheral Blood Lymphocytes and Tumor Organoids》的研究性論文為這個(gè)問題的解決提供了新的策略。
研究人員通過來自患者的自體腫瘤構(gòu)建的類器官和外周血淋巴細(xì)胞共同培養(yǎng)，建立一個(gè)能夠特異性誘導(dǎo)分析腫瘤免疫反應(yīng)的平臺(tái)，為分離評(píng)估腫瘤免疫中T細(xì)胞提供了新的方法，文章的三大亮點(diǎn)：
（一）說明了腫瘤類器官和免疫細(xì)胞共培養(yǎng)可誘導(dǎo)T細(xì)胞的特異性免疫反應(yīng)。
（二）誘導(dǎo)的T細(xì)胞不會(huì)特異性識(shí)別正常的類器官或組織。
（三）該平臺(tái)可用于評(píng)估體外誘導(dǎo)的T細(xì)胞介導(dǎo)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效率。
首先，研究人員從13 名錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷型(dMMR)結(jié)直腸癌患者（dMMR CRC）體內(nèi)分離15 個(gè)腫瘤類器官，成功率為60%。通過對(duì)原始腫瘤樣本和腫瘤類器官進(jìn)行免疫組化檢測(cè)和全外顯子測(cè)序，說明了類器官培養(yǎng)過程中與原發(fā)腫瘤的組織學(xué)和突變特征保持一致性。另外作者對(duì)MHC表達(dá)量進(jìn)行了篩選，最終獲得9例樣本，流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定PD-L1表達(dá)，然后用IFNγ進(jìn)行刺激，發(fā)現(xiàn)MHC-1類分子的缺失不是類器官的一般特征。
進(jìn)一步地，為了評(píng)估該腫瘤類器官是否可用于獲得腫瘤特異性 T 細(xì)胞。研究人員構(gòu)建了“腫瘤類器官-外周血淋巴細(xì)胞"共培養(yǎng)模型。其中，外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC) 從 dMMR CRC 患者中分離出來，并每周使用自體腫瘤類器官刺激。通過對(duì)CD8+ T 細(xì)胞效應(yīng)分子 IFNγ 和CD107a進(jìn)行染色分析，在共培養(yǎng) 2 周后評(píng)估CD8 + T 細(xì)胞對(duì)腫瘤的識(shí)別情況。
結(jié)果表明在 8個(gè)MHC-1 陽性腫瘤類器官中，有 4 個(gè)（50%）在共培養(yǎng) 2 周后，IFNγ 和CD107a發(fā)生了上調(diào)。而在MHC I 類缺陷類器官中沒有發(fā)生上調(diào)，并且與類器官刺激前相比，CD8+ T 細(xì)胞群增加了10倍。這些結(jié)果表明了該系統(tǒng)可以用于產(chǎn)生評(píng)估腫瘤特異性 T細(xì)胞亞群。
進(jìn)一步地，研究人員又使用非小細(xì)胞肺癌對(duì)該系統(tǒng)的廣譜性進(jìn)行了分析。通過前述類似的方法，研究人員在培養(yǎng)兩周后也觀察到了CD8+ T 細(xì)胞群進(jìn)行了擴(kuò)大。
研究人員還做了進(jìn)一步驗(yàn)證，通過流式細(xì)胞術(shù)對(duì)T細(xì)胞、腫瘤類器官和正常類器官進(jìn)行比對(duì)，得到結(jié)果無論是否添加IFNγ對(duì)T細(xì)胞的誘導(dǎo)是沒有影響的。
同時(shí)作者還進(jìn)一步進(jìn)行了T細(xì)胞的特異性殺傷性驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)類器官的正常組織和T細(xì)胞免疫共培養(yǎng)也具有免疫殺傷性，因此作者開始尋找原因，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)類器官使用的基質(zhì)膠中含有鼠源成分，對(duì)此作者又設(shè)計(jì)了1組實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證是否是這種成分導(dǎo)致T細(xì)胞的特異性激活，結(jié)果顯示添加基質(zhì)膠對(duì)T細(xì)胞的激活是有直接影響的。
文章最后對(duì)MHCⅠ/Ⅱ的影響進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)MHCⅠ/Ⅱ?qū)細(xì)胞的特異性殺傷性是有阻斷作用的。
綜上，這些結(jié)果表明：通過腫瘤類器官與免疫細(xì)胞共培養(yǎng)可以有效誘導(dǎo)腫瘤特異性T細(xì)胞的產(chǎn)生。這一研究也極大拓展了類器官在腫瘤免疫中的應(yīng)用，為解決類器官免疫細(xì)胞缺失問題提供了新的策略。
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